临床药师参与1例糖皮质激素致糖尿病的案例报道

罗良峰 曾芳 胡敏 杨玉

【摘 要】笔者通过参与1例接受糖皮质激素治疗后导致糖尿病的诊疗过程，分析其用药方案，了解疾病特点，为临床诊疗提供参考。同时通过为患者提供药学监护和用药教育，体现了临床药师在临床实际诊疗中的价值。

【关键词】糖皮质激素;糖尿病;药学监护;用药教育

Abstract The author participated in the diagnosis and treatment of diabetes after receiving glucocorticoid therapy in 1 case， analyzed its medication plan， understood the characteristics of the disease， and provided references for clinical diagnosis and treatment.At the same time， through providing pharmaceutical care and medication education for patients， the value of clinical pharmacists in clinical practice is reflected.

Key words glucocorticoid;diabetes;Pharmaceutical care; Medical education

【中图分类号】R543【文献标识码】A【文章编号】1672-3783（2020）08-24--01

糖皮质激素（GS）是一种常用的免疫抑制和抗炎药物被广泛应用于各种疾病中，在临床上已经应用了半个多世纪。除了具有明确的治疗效果外，GS还包含很多副作用，包括既往没有糖尿病病史的患者新发糖尿病或糖尿病患者出现难以控制的高血糖。糖皮质激素继发糖尿病（类固醇性糖尿病，SDM）是一种特殊类型的糖代谢紊乱综合征，系由于内源性肾上腺皮质类固醇分泌增多，或外源性应用糖皮质激素所导致的继发性糖尿病[1]。SDM如果不及时处理，不仅使原发疾病难以控制，而且易继发感染，严重者甚至导致各种急性并发症的发生（如高渗性昏迷、酮症酸中毒等）[2]。现将1例GS致糖尿病的案例报道如下。

1 病历资料

患者女，45岁，3年前因“眼睑水肿、双下肢水肿”于当地县医院就诊，完善检查后当地医院医生考虑“慢性肾炎”，间断口服黄葵胶囊，自诉服药后水肿较前消退，未规律用药，症状逐渐加重。2019年8月于我院住院治疗，住院期间完善检查结果示：24h尿蛋白7431mg，白蛋白25.6g/L，尿酸371.8μmol/L，总胆固醇7.04mmol/L，甘油三酯3.04mmol/L，eGFR63.24ml/（min·1.73㎡），肾穿结果提示为IgA肾病（M1、E1、S1、T0、C1）。根据2012年KDIGO肾小球肾炎指南[3]，该患者有使用糖皮质激素的指证，遂于8月30日至9月2日期间给予甲泼尼龙琥珀酸钠40mg静脉滴注，一日一次。出院后继续口服醋酸泼尼松片50mg，一日一次治疗。患者既往无糖尿病病史，8月份住院期间监测血糖，餐前为5.3-7.2mmol/L，餐后为6.7-9.3mmol/L，血糖无异常。此次入院后对患者血糖进行监测，结果显示餐前血糖为8.4-11.1mmol/L，餐后血糖为6.5-22.8mmol/L，血糖控制较差，高血糖多发见于中餐后和晚餐后。10月19日糖化血红蛋白结果6.3%，提示近3个月血糖偏高。OGTT试验结果为空腹血糖7.6mmol/L，餐后半小时血糖13.2mmol/L，餐后1小时血糖14.0mmol/L，餐后2小时血糖20.9mmol/L，餐后3小时血糖16.9mmol/L，糖尿病诊断成立。10月22日内分泌会诊后建议加用门冬胰岛素30注射液10U-8U bid ih（早、晚）。与其同时，将激素减量至45mg。之后继续监测血糖变化，结果显示餐前为4.7-9.4mmol/L，餐后为8.4-22.4mmol/L，血糖控制仍不理想。10月28日再次请内分泌会诊，建议停用门冬胰岛素30注射液，换用门冬胰岛素50注射液6U-9U-6U tid ih，阿卡波糖片50mg bid（中、晚）po，与其同时再次将激素减量至30mg维持治疗。之后测量血糖结果显示餐前为4.4-5.0mmol/L，餐后为6.4-12.1mmol/L，血糖控制较前好转。经治疗后患者病情稳定，无特殊不适，遂于10月30日给予办理出院手续，嘱托患者院外继续口服药物治疗，并规律监测血糖，不适随诊。

2 临床药师参与

2.1 降糖方案分析

所有糖尿病患者均应接受受过培训的专业人员的适当教育，包括：糖尿病患者的自我管理、健康生活方式的选择、非胰岛素或胰岛素的治疗[4]。糖皮质激素引起的糖尿病靠单纯地改变生活方式效果不佳，肾脏病患者治疗期间不适合运动，降糖药物常作为首选。目前，关于SDM的最佳管理尚无共识，尽管国际组织已经发表了各种意见。没有证据证实哪些降糖药和治疗方案对糖皮质激素引起的高血糖患者的血糖控制和降低并发症发生率更有效[5]。胰岛素抵抗和抑制胰岛素的生物合成和释放是SDM的基础，胰岛素治疗通常是不可避免的。10月22日内分泌会诊后建议加用门冬胰岛素30注射液10U-8U ih bid（早、晚），在治疗方案选择上是合理的。门冬胰岛素30注射液为可溶性门冬胰岛素（速效胰岛素类似物）和精蛋白门冬胰岛素（中效胰岛素类似物）组成的双时相混悬液，含30%速效门冬胰岛素和70%中效门冬胰岛素。临床研究表明，门冬胰岛素30注射液于餐前给药可显著改善餐后血糖控制。在加用胰岛素治疗后，通过对血糖的监测，发现患者餐后血糖控制仍不理想，波动在8.4-22.4mmol/L，高血糖多见于下午和晚上，睡前和凌晨3点血糖波动在7.9-18.4mmol/L。于是，10月28日再次请内分泌会诊，建议停用门冬胰岛素30注射液，换用门冬胰岛素50注射液6U-9U-6U tid ih，阿卡波糖片50mg bid（中、晚）po。门冬胰岛素50注射液相对于门冬胰岛素30注射液在组成上增加了速效胰岛素的剂量，增强了對于餐后血糖的控制。同时联合使用的阿卡波糖通过在肠道中抑制α-糖苷酶（参与双糖、寡糖和多糖的降解）的活性，延缓碳水化合物来源的葡萄糖的降解和吸收。通过这种途径，阿卡波糖延缓并降低餐后血糖的升高，并且由于平衡了葡萄糖从肠道的吸收，减小了全天血糖的波动，使平均血糖值降低。降糖方案的调整是合理的。通过对患者血糖的监测发现，调整方案后，其餐前血糖波动在4.4-5.0mmol/L，餐后为6.4-12.1mmol/L，血糖控制较前好转，说明目前的降糖方案是安全有效的。

2.2 药学监护与用药教育

无论是胰岛素还是口服降糖药，最常见的不良反应就是低血糖反应，症状可能包括冷汗、皮肤冰凉苍白、乏力、过度饥饿感、意识模糊、头痛、心悸等，用药期间如出现上述低血糖症状可自行口服馒头、饼干或糖果，并及时于医院就诊调整降糖药物的剂量。患者目前所使用的胰岛素为预混胰岛素，告知患者注射前应将胰岛素晃动混匀，检查是否有结晶，确保胰岛素流动自由顺畅。胰岛素的注射部位通常为腹壁、大腿、三角肌，每次注射时，注射部位应该不时轮换;注射时针头应垂直注入部位，不可倾斜注射，避免药物未完全注射而导致降糖效果受到影响。注射时应注意不要进入血管中，注射后不要按摩注射部位。使用后针头要立即丢弃，而不是和笔放在一起，避免空气或其他污染物进入笔芯污染胰岛素。注射胰岛素15分钟后进食，每餐进食量尽可能固定，以避免低血糖的发生。如果注射装置为冷藏，使用前要室温放置1-2h，注射冷的胰岛素会增加疼痛，开启后的胰岛素保存时间不应超过28d。

3 讨论

GS是治疗免疫性肾脏疾病的基础药物，具有强大的抗炎和免疫抑制作用，在肾脏病临床治疗中应用甚广。有荟萃分析表明，GS诱导的高血糖和糖尿病的发生率分别为32.3%和18.6%[6]。GS对糖代谢的影响是多途径的，目前尚未完全清楚。可能的途径包括：①增加胰岛素抵抗，骨骼肌主要负责胰岛素介导的餐后葡萄糖捕获，GS可通过直接干扰胰岛素信号级联的各种成分来诱导胰岛素抵抗。②糖异生增加，肝脏在控制葡萄糖代谢、维持空腹血糖正常方面起着重要作用。GS通过激活参与碳水化合物肝代谢的众多基因，直接增加内源性葡萄糖生成，导致糖异生增加。③破坏胰腺细胞，导致β细胞功能（葡萄糖敏感性和胰岛素释放能力）受损和其他组织的胰岛素抵抗;④GS过度暴露会改变身体组成，包括躯干脂肪组织库的扩张，并损害新陈代谢和胰岛素作用，导致高血糖和血脂异常。⑤GS降低肌肉和脂肪组织对外周葡萄糖的摄取[1，7-8]。

并非所有接受GS治疗的患者都会出现高血糖，这表明GS导致的高血糖发生在易感人群中。目前已经确定的高危因素包括GS的剂量和疗程、年龄、体重指数、胰岛素敏感性降低或葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损、既往的糖耐量异常、糖尿病家族史或种族等。一项前瞻性研究显示，中等剂量GS（泼尼松20mg/天）会导致餐后高血糖，但空腹血糖保持不变[9]。在接受GS治疗的大多数患者中，监测空腹血糖可能会漏诊其引起的高血糖或糖尿病，特别是早晨接受一次GS治疗的情况。一般认为GS导致的血糖升高有明显的昼夜节律，主要发生在下午和晚上[10]，提示这是筛查SDM的最佳时间，也是治疗的适宜时间。尽管有报道称每日使用强的松20mg即可导致SDM，但总体而言，强的松剂量在每日50mg以上导致SDM比较常见。

SDM的诊断并不困难，对于既往无糖尿病病史的患者，在使用GS治疗期间出现糖耐量异常，并达到糖尿病的诊断标准即可诊断为SDM。SDM的临床表现包括：①起病较快，既往无糖尿病史的人群在GS治疗后平均2-3周内可出现糖耐量异常。②病情相对较轻，很多患者并没有明显症状，或症状不典型，而是经血糖筛查才得以发现，并发酮症酸中毒的比例低。③对胰岛素治疗反应不一，部分患者有拮抗现象，需要较大剂量的胰岛素方可有效控制血糖。④停用GS后，部分患者的高血糖能够逐渐缓解，但也有部分患者无法恢复正常，这往往提示病情不可逆转。

在GS用于临床治疗的近半个世纪以来，关于如何治疗GS引起的高血糖症仍有许多未解决的问题。与一般2型糖尿病一样，SDM也应做到早筛查、早发现、早治疗。所有接受中高剂量糖皮质激素治疗的患者（尤其是有危险因素的患者）都应考虑进行SDM筛查，特别是对于接受GS治疗之前就存在空腹血糖受损或糖耐量异常的患者获益更大。SDM的治疗原则与2型糖尿病相似，控制餐后血糖对于SDM患者尤为重要。降糖药物具有重要的胰岛素增敏作用，胰岛素或其他口服降糖药可考虑为首选药物。在大多数情况下，胰岛素治疗应考虑到高血糖的程度和模式以及使用的糖皮质激素的剂量、类型和服药时间。治疗应根据毛细血管血糖和糖皮质激素剂量的变化进行调整。此外，必须指导患者和/或患者家属如何进行胰岛素剂量的调整。进一步研究SDM的确切机制，将为今后SDM的预防和靶向治疗提供新的思路。

4 总结

该病例中患者确诊IgA肾病后，规律口服GS治疗2月余，此次入院诊断为SDM。临床药师通过与患者交流，对患者进行用药教育，包括藥物的使用方法、用法用量、不良反应和注意事项等;同时对患者进行心理疏导，消除患者对疾病的恐慌，从而提高患者治疗的安全性和有效性。在此病例中，临床药师通过开展对患者的药学监护、用药教育，体现了在临床实际诊疗中的价值。同时通过对SDM的学习，了解疾病的特点、高危因素、临床表现和治疗等，为临床诊疗提供参考。

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