他建立的基因库让罪犯无处藏身

孔子俊 王冉冉 陈方涛

谢小冬兰州大学基础医学院教授

人类对基因的体外研究已有近50年的历史。1985年，聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction，简称PCR）技术问世，它能够对提取出的人体DNA片段进行实验条件下的扩增，从而对基因进行更精确的检测。在此之前，人们想要进行亲缘关系的测定只能依赖于ABO血型鉴定（即ABO血型抗原的检测），这一方法的准确率最高仅有75%。而利用PCR技术进行DNA亲子鉴定，准确度能达99.999999%，这就能够明确被检测者之间的亲缘关系。

90年代，兰州大学生命科学学院的王勋陵教授敏锐地意识到，如果把PCR技术运用到刑侦中，對犯罪嫌疑人的认定将更加高效精确。

当时在王教授指导下读硕士的谢小冬便转向基因遗传鉴定和刑侦技术结合的研究。

基因鉴定技术应用的前提是必须拥有强大而完整的基因数据库，“单凭一条没有任何参照物的DNA信息去寻找一个人等同于大海捞针，必须要在一个基因大数据库里进行比对，找到其和数据库中某条基因信息的相同之处，才能顺藤摸瓜找到本人。”只有建立完善的数据库，才能在刑侦工作中进行基因的比对和筛选，以最快的速度确定嫌疑人身份。

但当时国内的基因库基本是空白，谢小冬认识到，开展国内遗传资源整理保存的相关研究迫在眉睫，“世界上四分之一的人口在中国，我们拥有丰富的基因资源，但随着人口的流动和交融，一些隔离群体和少数民族群体所拥有的特殊遗传性状将会逐渐消失。而一些西方发达国家采取种种手段不断窃取我国的宝贵遗传资源，如果我们不及时做好遗传资源的采集保存，今后势必陷入被动。”

一个大胆又让他热血沸腾的想法浮现在谢小冬脑海中，“做中国人自己的基因样本库和数据库。”还是研究生的谢小冬在导师的帮助下开始着手建库工作。

谢小冬在英国剑桥大学实验室进行研究

1998年，谢小冬团队与甘肃省和兰州市的公安机关密切合作，建立了甘肃省人群DNA数据库，这在全国属于领先水平。近年来，依托该数据库，公安部门侦破案件几千起，其中就包括震惊全国的甘肃白银连环杀人案。

在建库的过程中，谢小冬愈发感受到，西北这片广袤大地蕴藏着特别丰富的研究资源，开始对此地区的主要民族进行遗传研究。“中国西北及青藏高原地区生态环境复杂多变，民族众多，又有丝绸之路横贯东西，历来就是民族迁徙、融合频繁之地，可以说是进行人类遗传研究的绝好地方。”

为了给学术界悬而未决的裕固族族源问题提供遗传学证据，团队利用平台所拥有的裕固族样本及维吾尔族、藏族和蒙古族样本，分析他们基因组中的变异情况。结果表明，西裕固族和东裕固族的遗传关系比较远，西裕固族的族源与回鹘的维吾尔族比较接近。结合民族学、史学资料，团队推定维吾尔族的祖先回鹘应是西裕固族的族源。而民族学、史学认定的蒙古族应该是东裕固族的族源这一结论也得到了他们的遗传学证据的支持。同时，团队发现藏族对东裕固族的族源贡献同样不容忽视。“分子遗传学观察与民族研究、历史记载和语言学分类有很好的一致性，体现出分子遗传标记在民族学研究中具有非常大的应用前景。”谢小冬说。

20余年来，他们行走在甘肃、西藏和新疆等地，在山谷中遇到过山洪暴发，在野外被大风雪围困过，甚至在5.12大地震的余震中还奔波在去采样的山梁上……他们克服种种困难，将收集到的青藏高原和西北广大区域内的藏族、回族、维吾尔族、哈萨克族、东乡族、保安族和裕固族等14个主要少数民族及本地区的常见重大疾病（其中包括若干个世界罕见的遗传病）基因样本七万多份，放入兰州大学“西北及青藏高原地区临床样本遗传资源平台”。平台上的11000条可公开数据已经上传至“国家人类遗传资源共享服务平台”。团队还参与了“国家人类遗传资源共享服务平台”《特殊地理环境人类遗传资源个性描述规范》《隔离人群人类遗传资源个性描述规范》《家系人类遗传资源个性描述规范》的起草、编制工作。

样本库和数据库建立起来并投入使用的那一刻，谢小冬觉得曾经吃过的苦都不是苦，“这些宝贵的遗产资源为我国西北和青藏高原地区人类遗传资源系统性保护打下了非常好的基础，这是用钱买不来的资源，更是无法从国外引进的战略资源！”

揪出致病的“罪犯”基因

除了帮助公安部门侦破案件外，利用遗传资源和基因数据库，筛查人类基因，揪出致病的“罪犯”基因或致病的基因变异，进行有效的基因健康管理，是谢小冬科研生涯的又一个重要目标，“有了精准的基因数据库，就有精准的个体化医疗”。目前，谢小冬团队的科研方向集中在出生缺陷和肿瘤的致病基因上。

在对肿瘤的研究中，他们侧重于当地高发的胃癌研究。我国胃癌年死亡率是世界平均水平的2倍多，甘肃省是我国胃癌高发区，全国73个胃癌高死亡率县中甘肃省占10个。

近20年来，他们利用临床遗传资源实物资料库和数据库资源，检测了上千份省内胃癌样本，分析它们的基因组结构与功能，寻找与胃癌相关的易感基因，评估相关群体的患病风险。他们最终找到了204个易感基因变异位点，并将研究成果运用到了早癌筛查项目中，“目前国内很多肿瘤发现时已是中晚期，患者错过了最佳治疗时间。其实肿瘤的发生除了本身的遗传问题外，还有相当一部分原因是不健康的生活习惯和环境因素。如果你能提前预知自己的肿瘤患病风险，改变生活习惯，远离风险环境因素，是可以做到推迟发病或不发病的。”谢小冬说。

除此之外，他们也通过对致病基因的研究帮助相关科研机构进行胃癌药物的研发，“药物是否能发挥作用与个体的遗传特性息息相关，虽然目前新一代化疗药物单药或联合治疗胃癌已显示出较好的抗瘤活性，但仍有近半数的患者药物治疗无效，耽误了治疗时机，也造成了人力、物力的大量浪费。”谢小冬认为，对中国人群中胃癌化疗药物敏感性与基因多态性進行关联研究是十分有必要的。经过多年不懈研究，团队获得了一系列中国人群中胃癌化疗敏感性相关基因的遗传多态信息数据，利用相关基因多态信息初步揭示了不同个体对同一药物反应上存在的差异，为胃癌治疗个体化用药进一步提供了基础数据，为实现临床转化奠定了基础。

2009年前后，一则来自甘肃酒泉阿克塞哈萨克族自治县、蒙古族自治县人大代表关于加强当地哈萨克族出生缺陷防控的呼吁引起了谢小冬团队的关注。为了弄清阿克塞哈萨克族出生缺陷的实际情况，他们联合甘肃省人民医院、兰大一院、兰大二院相关专家，对阿克塞哈萨克族自治县、蒙古族自治县进行了出生缺陷遗传和环境诱因的全面考察，发现高海拔地区婴儿更易患先天性心脏病，团队随即开始进行先天性心脏病的研究。

通过查找大量文献资料和对患病群体的调查，他们发现先天性心脏病是遗传与环境因素共同作用的结果，而从目前的研究结果看，环境因素占比重较小，遗传因素在发病因素中占有主导地位，“从先天性心脏病的基因遗传信息理解发病机制，是先天性心脏病防治的一个重要研究方向。”谢小冬说。

在对省内先心病家系和散发病例进行基因组医学研究后，团队发现了一系列新的致病基因、致病突变及多态位点，深入分析了环境与基因交互作用对先心病的影响机制，获得了一批重要的先心病基因检测国际、国内专利，丰富了人们对先天性心脏病发病的分子遗传学认识。

近年来，随着国家提出“健康中国”战略，以基因组为代表的各种组学大数据为基础、以个性化治疗为目标的精准医疗开始兴起。以预防为主，关口前移的全民健康新态势成为未来医学科研发展的重要方向，基因健康管理的理念也逐步被运用到医学健康实践中。这让谢小冬团队20余年来致力的基因遗传研究终于迎来了“黄金时代”。

采访结束之际，当被问到这项工作何时能够做完时，谢小冬没有丝毫停顿地回答：“基因数据库的更新和完善永远没有尽头，基因科技在医学领域的运用关系到每一个个体的健康，这份工作是永无止境的！”

责任编辑：丁莉莎