抗Hp治疗联合丙种球蛋白对难治性ITP Th1/Th2和血小板水平的影响

王璇 范振崴 李鹏

摘  要：目的  观察抗HP四联疗法联合丙种球蛋白治疗难治性ITP血小板和Th1/Th2细胞因子水平的影响。方法  选取2014年1月～2018年6月北华大学附属医院收治的60例难治性ITP患者，随机数表法分为两组，每组30例。对照组应用激素结合兵种球蛋白方案治疗，观察组在对照组基础上加用抗HP四联疗法。动态监测血小板水平变化情况并据此评估临床疗效，对比分析治疗前后Th1细胞因子、Th2细胞因子。结果  两组患者治疗后1～4周血小板水平呈持续性增长趋势，观察组各项指标与对照组比较有明显差异（P<0.05）;两组患者治疗后Th1细胞因子、Th2细胞因子水平较治疗前明显降低（P<0.05）。结论  根治HP联合丙种球蛋白可快速增加难治性ITP患者血小板水平且维持时间更长，疗效显著。

关键词：丙种球蛋白;根除HP;难治性ITP;血小板

中图分类号：R554.6    文献标识码：A    文章编号：1009-8011（2020）-11-0178-03

免疫性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）临床上首选药物为糖皮质激素，但难治性ITP患者缺乏激素敏感性，故常加用免疫抑制剂、丙种球蛋白（别名人免疫球蛋白）等药物，其中丙种球蛋白缓解率相对较高。幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）与ITP发生发展有一定联系，若根除HP后血小板可不同程度回升，但具体机制尚有待进一步深入研究。故本次研究观察根除Hp治疗对难治性ITP疗效、Th1/Th2水平、血小板水平的影响，旨在进一步探析Hp在难治性ITP发生发展的作用，为今后临床治疗提供新的靶点。

1  资料与方法

1.1  一般资料

本次研究经本院医学伦理委员会成员审核批准，遵循前瞻性、随机、开放、对照临床研究设计方案，选取2014年1月～2018年6月北华大学附属医院收治的难治性血小板减少性紫癜患者为研究对象。最终入选60例患者，按随机数表法将其分为观察组和对照组，每组30例。对照组年龄25～48岁，病程1.5～7年。观察组年龄24～45岁，病程1.4～7.2年。两组患者在病程、出血部位等基本资料方面比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

1.2  纳入及排除标准

纳入标准：①符合ITP诊断标准;②入院时有不同程度出血症状;③血小板计数<30×109/L，脾脏无增大或者轻度增大;④骨髓检查示巨核细胞数正常或者增多，有成熟障碍;⑤规范性糖皮质激素、免疫抑制剂、脾切除术疗效不佳甚至无效;⑥病程>6个月;⑦HP阳性;⑧均签署知情同意书，自愿参与本次研究。

排除标准：①血栓性血小板减少性紫癜;②合并颅内出血;③合并心肺肝肾等重要脏器功能障碍;④伴其他引起血小板减少或者微血管病性溶血性贫血的疾病;⑤药物过敏或其他禁忌证者;⑥入院前接受过化疗、抗凝血等干扰性治疗;⑦孕期或哺乳期妇女。

1.3  方法

两组患者入院后遵照《成人原发免疫性血小板减少症诊治的中国专家共识解读》予以常规综合支持治疗。对照组予以口服醋酸泼尼松片（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207，规格：5mg/片），1mg/（kg·d）;静注人免疫球蛋白（pH4）[山西康宝生物制品有限公司，国药准字S19994004，规格：5% 50mL（2.5g）/瓶]，200mg/（kg·d）×5d，根据患者实际病情调整人免疫球蛋白即（丙种球蛋白）的剂量，最大剂量400mg/（kg·d）×5d，必要时可输注血小板。

观察组在对照组治疗基础上予以根除HP治疗，具体方案：埃索美拉唑镁肠溶片（阿斯利康有限公司，国药准字J20130075，规格：20mg/片）20mg、枸橼酸铋钾胶囊[丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H10920098，规格：110mg（铋）/粒]220mg、克拉霉素片（上海雅培制药有限公司，国药准字H20033044，规格：0.25g/片）500mg、阿莫西林胶囊（珠海联邦制药有限公司，国药准字H20003263，规格：0.5g/粒）1000mg/次，2次/d。14d为1疗程。两组总治疗时间均为4周。

1.4  觀察指标及评价标准

观察两组患者出血停止时间、血小板开始回升时间、血小板达正常范围时间、血小板升高达最高峰时间、停药后血小板恢复至治疗前水平时间。同时治疗前、用药后间隔一周动态监测血小板数目变化情况，使用美国Beckman-Coulter公司生产的EPICS-XL型流式细胞仪检测外周血Th1细胞因子和Th2细胞因子，检测试剂使用美国B.D公司生产的微球阵列试剂盒（CBA试剂盒，批号：560484），严格遵照试剂盒说明书操作流程操作。

1.5  疗效评价标准

疗程结束并停药4周后复查C13呼吸试验，若C13呼吸试验结果（ODB）>4.4为阳性，ODB<3.6为阴性，OBD<3.6则定义为根除治疗成功。参照《血液病诊断及疗效标准》[1]中临床疗效标准将其分为显效、有效、无效，显效：PLT恢复正常，出血等临床症状完全消失;有效：PLT显著上升至50×109/L，出血等临床症状显著好转或者基本无出血正常;无效：PLT和出血等临床症状无改善甚至恶化。总有效率=显效率+有效率。

1.6  统计学处理

采用SPSS18.0统计软件进行分析，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验;计量资料以（x±s）表示，采用配对t检验、t检验及Wilcoxon秩和检验，检验水准α=0.05。

2  结果

2.1  血小板动态变化情况

两组患者治疗前PLT水平相当，治疗后1～4周呈持续性增长趋势，治疗后1周、2周、3周、4周观察组PLT水平均明显高于对照组各时段PLT水平（P<0.05）。见表2。

2.2  出血停止和血小板水平回升、达正常值、达峰值、恢复治疗前时间对比

观察组出血停止时间、血小板开始回升时间、血小板达正常水平时间、血小板升高达峰值时间均明显短于对照组（P<0.05）;观察组停药后恢复至治疗前水平时间明显短于对照组（P<0.05）。见表3。

2.3  临床疗效

观察组患者疗程结束后复查C13呼气试验，OBD均<3.6，HP根除率达100.00%。观察组显效率、总有效率明显高于对照组（P<0.05）。见表4。

2.4  Th1/Th2细胞因子水平

两组患者治疗后Th1细胞因子水平较治疗前明显降低，Th2细胞因子较治疗前明显增高（P<0.05）。见表5。

3  讨论

国内外专家学者普遍认为免疫应答异常对ITP发生发展发挥极其重要作用，尤其是T淋巴细胞和B淋巴细胞含量异常[2]。白细胞介素中IL-2、IL-4与Th1、Th2指标失衡有关，和机体自身免疫失调密切相关[3-4]，而Th1、Th2细胞因子与ITP患者密切相关[5-6]。

目前对于难治性ITP仍以药物治疗为主，如糖皮质激素、免疫抑制剂等。本研究根据丙种球蛋白可调节T淋巴细胞、B淋巴细胞，抑制抗血小板抗体的产生，阻断抗体和血小板结合，减少单核巨噬细胞对血小板的吞噬的原理治疗难治性ITP，丙种球蛋白从小剂量开始应用，根据患者病情个性化调整，结果显示治疗后血小板1～4周呈持续性增长，再次佐证苏美云等[7]的观点。

ITP患者血小板表面存在和HP外膜蛋白相似的抗原表位，HP细胞毒素相关基因A可产生一种外膜蛋白（HP主要致病因子）和血小板抗原结合发生免疫反应引发ITP，HP感染后可刺激机体B淋巴细胞从而产生血小板自身抗体破坏血小板[8]，可以说HP感染和ITP发病有一定关系[9-10]。故本研究观察组予以根除HP疗法，结果显示HP根除率为100.00%，動态监测血小板水平发现治疗后1～4周呈持续性增长趋势，此结果和Helena等[11]报道的结论基本一致。此外检测治疗前后Th1、Th2细胞因子水平变化情况发现根除HP可通过下调IL-2/IL-4比值抑制Th1细胞主导优势，提高血小板水平，促进临床疗效的提高，与罗洪强等[12]报道基本一致。但本次研究未明确根除HP对治疗后复发的的影响，缺乏和未根除患者相关指标的比较，亦尚待完善。

综上所述，根治HP联合丙种球蛋白可快速增加难治性血小板减少性紫癜患者血小板水平且维持时间更长，改善机体免疫功能，疗效显著，具有较高的临床价值，应用前景广阔。

参考文献

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[12]罗洪强，封蔚莹，钟永根，等.抗幽门螺杆菌治疗对难治性血小板减少性紫癜患者Th1/Th2细胞因子及血小板水平的影响[J].中国卫生检验杂志，2017，27（1）：46-48.