血浆置换治疗尿素循环障碍1例

占一姗，朱友荣

(江西省儿童医院PICU，南昌 330006)

尿素循环障碍(UCD)是在尿素循环过程中，由于相关酶的缺陷而引起高氨血症的一组先天性代谢缺陷病，目前其治疗方法主要包括低蛋白饮食、药物降氨、血液透析、肝移植以及基因疗法等。本文报告1例UCD患儿的诊治过程，并分析其病因、作用机制和治疗措施。

1 临床资料

患儿男，7个月，因呕吐2 d、抽搐并意识障碍1 d 于2018年6月15日收入江西省儿童医院PICU。患儿于入院2 d前无明显诱因出现呕吐数次，当时无发热，精神稍差，无咳嗽，入院前1 d出现四肢抖动，双眼凝视，口吐白沫，当地医院给予安定等止痉药物治疗后缓解，夜间开始出现神志不清，刺激无反应，四肢强直紧张，急诊拟诊“抽搐原因不明”收入院。既往健康，第5胎，第5产，兄弟5人除第1胎身体健康，其余3胎均不明原因夭折，其中2胎于新生儿期即夭折，父母亲健康状况良好。

入院查体：体重9 kg，Glasgow评分3分，神志昏迷，双侧瞳孔等大等圆，直径约4 mm，对光反射迟钝，两肺可闻及大量痰鸣音，双侧肌力减轻，肌张力降低，双侧膝反射亢进，双侧巴氏征阳性，双侧克氏征及布氏征阴性。

入院后立即给予气管插管外接呼吸机辅助通气、甘露醇降颅压等对症处理，完善相关检查。约4 h 后检验科回报患儿血浆氨测定(干化学法)：血氨500 μmol·L-1(正常值18～72 μmol·L-1)，脑脊液常规、脑脊液生化未见明显异常，谷丙转氨酶(ALT)140 U·L-1(正常值5～45 U·L-1)，谷草转氨酶(AST)57 U·L-1(正常值：10～50 U·L-1)。考虑诊断高氨血症：尿素循环障碍？，立即完善血尿遗传代谢检测，并完善基因检测，同时检测患儿父母及哥哥的血样本。

治疗上立即予停止蛋白质的摄入，予高糖维持能量，予精氨酸增加血氨的排泄与代谢，经家属签字同意立即行连续性血液滤过(CRRT)治疗，血流速30 mL·min-1，置换速度300～360 mL·h-1，于6月15日18：30开始，6月16日9：00结束，过程顺利，术后2 h复查血浆氨484 μmol·L-1、ALT 140 U·L-1、AST 57 U·L-1，考虑血浆氨下降缓慢及患儿有肝功能损害，经家属同意于6月16日20：00至22：00行血浆置换(PE)治疗，术后10 min复查血浆氨40 μmol·L-1，术后2 h复查血浆氨79 μmol·L-1、ALT 27 U·L-1、AST 22 U·L-1，治疗有效，术后12 h复查血浆氨194 μmol·L-1，术后24 h复查血浆氨105 μmol·L-1(封三图1)。虽治疗后血浆氨及肝功能明显改善，但患儿神志仍不清，并有阵发性肌张力升高，患儿家属经考虑后于6月18日签字放弃治疗，劝阻无效，予办理出院。

图1 CRRT及PE治疗后血浆氨浓度变化

6月15日本院血遗传代谢检测提示瓜氨酸下降，尿遗传代谢检测提示尿乳清酸、4-羟基苯乳酸升高；7月19日基因检测发现患儿鸟氨酸氨甲酰转移酶(OTC)基因有1个半合子突变，c.805G>A(编码区第805号核苷酸由鸟嘌呤变异为腺嘌呤)，导致氨基酸改变P.G269R(第269号氨基酸由甘氨酸变异为精氨酸)，为错义突变，变异来源为母亲(封三图2)。本病例出院诊断为：尿素循环障碍。

A：患儿，c.805G>A，P.G269R半合子变异；B:患儿父亲，c.805G>A，P.G269R无变异；C：患儿母亲，c.805G>A，P.G269R杂合变异；D：患儿胞兄，c.805G>A，P.G269R无变异。箭头所指为突变位点。

2 讨论

UCD是导致高氨血症的遗传性代谢疾病，是由于与尿素循环相关的6种主要酶的基因突变，导致氨基酸分解代谢产生的氨不能通过尿素循环形成尿素排除体外[1]，从而导致患儿血氨升高引起一系列临床症状。这6种酶分别为氨甲酰磷酸合成酶(CPS)、OTC、精氨酰琥珀酸合成酶(AS)、精氨酸琥珀酸裂解酶(AL)、精氨酸酶(ARG)和N-乙酰谷氨酸合成酶(NAGS)。

本例患儿经基因检测确诊为OTC缺乏症。OTC缺乏症是最常见的尿素循环障碍性疾病[2]，为X连锁显性遗传，多在新生儿及婴幼儿期发病，男性临床症状大多比女性病情重，患儿多有智力落后、肝脏肿大、肝功能异常，急性期则表现为呕吐、嗜睡、惊厥、昏迷等神经系统症状，本例患儿即以呕吐2 d、抽搐并意识障碍1 d为主诉入院，且其5兄弟中3人均夭折，可验证该诊断。

UCD的作用机制主要与以下2个方面相关：一方面是大量的氨进入脑组织，损伤大脑的能量代谢，引起脑水肿，进一步导致大脑供血不足，损伤神经和脑功能[3]；另一方面，谷氨酰胺在脑细胞内大量累积可使其渗透压增高，导致脑细胞水肿。关于UCD中肝脏的受累最近才引起关注，肝功能障碍的病理生理学仍在研究中。有证据[4]表明尿素循环中间体的积累对肝细胞线粒体有毒，肝损伤可能由氨的毒性直接引起。BIGOT等[5]研究发现，UCD不同的酶缺乏，引起的肝脏受累各有不同，而OTC缺乏可能与急性肝衰竭和精氨酸琥珀酸尿症伴有慢性肝功能衰竭和肝硬化有关。代谢物的直接毒性、下游代谢缺陷、三羧酸循环受损、氧化应激、线粒体功能障碍、能量缺乏等因素，可引起不同肝病。本病例为OTC缺乏症患儿，有明显肝脏损伤，采用PE治疗后肝功能明显改善。

UCD引起高氨血症的主要治疗原则为减少氨的产生、增加氨的排泄，药物治疗方面主要是停止蛋白质的摄入、维持高糖泵入、每日摄取脂肪乳及必须氨基酸。静脉注射苯乙酸钠和苯甲酸钠可降低血浆氨水平，并改善患儿的存活率[6-7]。肝移植治疗近几年多被提及，有研究[8-9]表明严重的UCD和血氨浓度≥300 μmol·L-1的患者应进行肝移植来保护大脑，因为UCD患者的神经发育结果取决于发病期间血液中的最大血氨浓度。肝移植衍生出的肝细胞治疗，即患者通过手术放置在门静脉中的导管接受冷冻保存的人异源肝细胞输注[10]，可能是UCD患者的一种新的治疗选择。

有研究[11]表明血液净化治疗UCD实用有效。CHEN等[12]比较了腹膜透析、换血、连续动静脉血液滤过、持续动静脉血液透析、连续动静脉血液透析滤过之间的氨清除率，结果显示连续动静脉血液透析滤过的氨清除率最佳。亦有相关报道[13]证明血液透析对新生儿有效。本例患儿经CRRT后血浆氨下降速度缓慢，经PE后血浆氨浓度迅速下降，虽因病情过于严重，神经系统损伤不可逆，但患儿在肝功能指标改善的同时血氨水平也下降至低水平，临床治疗效果理想，可能与PE后中小分子的清除减轻了血氨对肝细胞的损伤有关，具体作用机制有待进一步研究。本病例为临床治疗高氨血症提供了新的思路。