肠易激综合征相关肠道通透性的中西医研究进展*

王淼蕾，刘俊宏，赵 丽，任培培，吴红莉，杨 博，张 萍

(1.甘肃中医药大学,甘肃 兰州 730000； 2.甘肃中医药大学附属医院,甘肃 兰州 730000；3.兰州大学,甘肃 兰州 730000)

肠易激综合征(irritablebowelsyndrome,IBS)是目前较为常见的慢性反复发作的胃肠道疾病。该病起病缓慢、病程长，是工业化国家常见的消化系统疾病。据报道，肠易激综合征世界范围内患病率为1.1%～29.2%, 发达国家为12%～20%[1]，中国的患病率为6.5%[2]。IBS是一种多因素构成的临床综合征，最新的诊断标准为RomeⅣ标准[3]，将其定义为：反复发作的腹痛，伴排便频次或粪便性状的改变。临床上以腹泻型肠易激综合征(IBS-D)最为多见。近年来学者们提出的发病机制除了胃肠动力障碍、肠道感染、脑-肠轴功能异常、社会背景和心理因素外，肠道通透性增高和内脏敏感性也是IBS的重要病理生理机制[4-5]。现将IBS相关肠道通透性的中西医研究进展进行论述。

1 肠道通透性的概念

肠道是人体重要的消化器官和排毒器官。肠道的健康取决于肠道的活动性，肠道通透性对肠道的活动有一定的影响。肠道通透性与肠黏膜屏障功能关系密切，肠道通透性取决于肠黏膜屏障的完整性[6]。完整的肠黏膜屏障可将肠腔内物质与机体内环境隔离开从而起到保护作用。肠黏膜屏障是由复杂多样的多层系统构成[7]，包括机械屏障、化学屏障、微生物屏障和免疫屏障。它们通过各自不同的功能特点发挥着不同的作用以维持肠道的生态平衡。比如：机械屏障由各种不同的上皮细胞结构形成了可保护细胞的物理屏障，在一定程度上阻挡了有害物质的侵袭；化学屏障中的胃酸可灭活细菌等病原微生物，糖蛋白可保护肠黏膜免受物理性的损伤；微生物屏障由肠黏膜的正常菌群组成，可通过与病原体竞争结合上皮细胞和营养物质的方式，对肠道起到保护作用；免疫屏障通过抑制肠道细菌黏附，防止抗原和微生物进入体内并与肠上皮结合，从而调整并维持肠道微生态平衡。这些屏障的相互作用促使肠道保持渗透性平衡，这种功能状态，叙述为肠道通透性。

2 IBS患者肠道通透性的变化

目前，已有可靠证据[8]证明IBS患者肠道通透性是增加的，也有动物和流行病学研究表明IBS肠通透性增加是上皮屏障功能受损的生物标志。肠道既是营养物质消化吸收的主要场所，又是保持机体内环境稳态的重要天然屏障。肠黏膜保持一定的通透性才能保证摄入的营养物质能被机体最大程度地吸收；IBS正是因为肠道通透性遭到一定程度的破坏，各种病原体及毒素通过肠黏膜进入体内甚至是全身，从而出现一系列消化系统症状。又有研究证明肠道通透性升高是导致IBS-D发生的潜在因素[9]。值得提出的是，肠道通透性的改变是一种器质性的改变，这也就说明了IBS并不总是功能性的紊乱，也是一定程度的器质性病变，只是这种器质性病变比较微观，不易被发现。

中医学认为，IBS病位在脾胃和大小肠。《难经·五十七难》曰：“泄凡有五，其名不同，有胃泄，有脾泄，有大肠泄，有小肠泄……大肠泄者，食已窘迫，大便色白，肠鸣切痛。”从脏腑辨证的角度提出了五泄的病名及病因病机，并阐述泄泻与小肠、大肠、胃、脾密切相关。但其病变主要是脾，与水液代谢有直接关系。《黄帝内经·经脉别论》曰：“饮入于胃，游溢精气，上疏于脾；脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱；水精四布，五经并行，合于四时五脏阴阳，揆度以为常也。”脾主运化水液，“为胃行津”。脾气将水饮化为津液，并将其吸收，转输至全身脏器，维持水液代谢平衡。由此可见，中医学脾运化水液的功能与西医学肠道通透性的调节作用具有一定的相关性。

3 影响IBS患者肠道通透性的因素

影响肠道通透性的因素有很多，如旁细胞通路通透性增加，肠道菌群的改变，炎症介质，服用某些对胃黏膜有损伤的药物，肠道局部病变，应激[10]，紧张、忧虑等心理因素，以及饮食。

3.1 旁细胞通路

旁细胞通路是一种体内的吸收途径，是细胞旁途径的第一道防线[11]，是一个动态可调控的屏障，主要由上皮细胞间的紧密连接控制，对维持肠通透性起到极大的作用。Pope JL等[12]提出，闭锁蛋白与细胞内信号通路相互作用，维持和调节肠道通透性，是一种关键的紧密连接蛋白。紧密连接蛋白是一种外周膜蛋白，可与闭锁蛋白和闭合蛋白产生作用，进而与肌动蛋白间接作用，以维持紧密连接的稳定性和通透性[13]。另外，Fasano A[14]通过实验证实，Zonulin蛋白是目前已知的唯一一种肠道通透性生理性调节蛋白，它的增加可使肠道通透性增高。由此可见，肠道通透性与各种连接蛋白密切相关，这些蛋白共同构成了复杂的紧密连接复合体。IBS患者肠黏膜中的水通道蛋白表达是降低的，其跨细胞水液转运功能受阻，导致肠腔内水的重吸收严重不足，肠内容物含水量增加，从而出现腹泻症状。中医学认为，腹泻的主要发病机制是脾虚湿盛，湿困脾土，肠道功能失常。大肠接受由小肠下传的食物残渣并对其水液进行吸收，参与体内的水液代谢，从而形成粪便。IBS-D的病理因素与湿邪关系最大，将此与西医学联系起来，湿邪易于入侵体内，与肠道通透性的增加有关，肠黏膜发生病理改变，连接蛋白的表达和分布发生变化，从而改变肠黏膜的通透性，因果相互影响，久而久之症状逐渐加重，甚者会并发其他病症。研究[15]表明，脾胃虚弱，脾失健运，导致消化、吸收障碍，相应地引起肠上皮紧密连接蛋白表达受限、细胞能量代谢障碍、肠上皮黏液层蛋白减少、黏膜屏障受损、细胞凋亡等，从而导致肠黏膜受损，肠壁通透性增高，出现腹泻等典型症状。

3.2 肠道微生物

人体肠道内约有400种微生物[16]，菌种数量繁多，不同类型的IBS患者的肠道菌群会出现不同程度的紊乱。肠道微生态平衡被打破使肠道处于有益菌减少、有害菌增加的失衡状态[17]。IBS-D患者肠道菌群的异常主要表现为肠杆菌数量增加，双歧杆菌、乳杆菌与类杆菌数量减低[18]。

大部分细菌都是通过口进入人体的，也就是说，细菌进入人体的主要途径是肠。肠道的健康取决于肠道的活动性，也离不开肠道的通透性。肠道通透性增加，导致肠腔中细菌等病原体进入肠黏膜固有层，引起结肠低度炎症和微小损伤[19]；肠道内的稳态一旦被打破，肠道菌群会在数量、种类、比例、定位、生物学特性，以及功能上发生改变[20]。另外，Chow J等[21]的相关研究表明,黏附侵袭性大肠杆菌可直接损害肠黏膜屏障，促使炎症反应发生，久而久之，机体的免疫功能下降，使机体无法自动清除细菌，导致有害菌大量繁殖，从而加重胃肠道的不良症状。中医学认为：脾是人体生命活动的基础，是气血津液的来源，主运化，主升清，将水谷化为精微，并将其吸收和上输于心肺、头目，通过心肺的作用化生气血，以营养全身。若肠道菌群的群落结构发生变化，便会引起胃肠不适等症状，引发肠道疾病，疾病症状与中医学脾虚证的临床表现一致[22]。研究证明，双歧杆菌在调节肠道菌群、维持肠道黏膜屏障、预防或减少新生儿坏死性小肠结肠炎的发生等方面具有极为重要的作用[23-24]。不过，益生菌通过调节肠道通透性来防治肠道损伤的具体机制目前仍不清楚，尚需进一步研究。

3.3 肠道炎症

罗予[25]提出，对胃黏膜有损伤的药物也会引起肠道通透性的改变，如某些抗菌药对肠黏膜造成损伤, 使肠道通透性增加。刘红宾等[26]提出，除了致病菌，炎症介质也能使肠道通透性增加，某些炎症介质通过改变上皮细胞紧密连接的结构及功能来影响其通透性。近年来，大量研究证实肠道微生态紊乱会导致肠道致病菌急剧增殖，并释放大量内毒素等各种有害物质，损伤肠道屏障结构和功能，导致肠源性内毒素血症，促进肥胖症、糖尿病及其并发症、心血管疾病等的发生与发展[27-29]。由此可见，肠易激综合征并不只局限于消化系统，还涉及其他系统疾病的发生；肠道通透性改变的影响也不仅局限于消化系统，还会影响到其他系统。

4 结 语

IBS是多种病因共同作用产生的结果，随着科技的不断发展和探究者不断的深入研究，对该病的研究也取得了很大的进展。肠易激综合征属中医学“腹痛”“泄泻”“便秘”等范畴。中医的四诊八纲从整体出发，探讨人体平衡和失调的转化机制。机体阴阳平衡，人体则处于一个相对健康的状态；阴阳失衡，脾不健运加之湿邪侵袭，体内水液代谢紊乱，肠道通透性改变，则出现泄泻、腹痛等症状。因此，以肠道通透性为靶点探索中医药治疗IBS的作用机制逐渐成为研究热点。中西医协同治疗IBS，可改善机体内、外坏境，使机体达到阴平阳秘，阴阳平衡。笔者认为，以肠道通透性为靶点治疗IBS，宜中西医结合起来，发挥两者各自的优点，探索不同的发病机制而开发出更有针对性的药物。因此，未来研究可专注于以下几个方面：①明确肠道通透性改变与发病机制之间的联系，通过调节肠道通透性来预防其他系统疾病的发生，鼓励学者们挖掘预防和治疗IBS和其他相关疾病的新靶点。②肠道通透性的中医学方面的研究有很大的拓展空间，其与肠易激综合征的结合点将是未来深入研究的关键。将中医与西医结合起来思考问题，对疾病的防治有着事半功倍的效果。③对于肠易激综合征的治疗，可在对其发病机制更加深入的探究后制定一套多靶点、多层次、多方位的诊疗体系，在药物使用安全可靠的条件下，使用多种联合制剂，采用中西医结合的治疗方法，给患者带来最大的效益。