肺癌脑膜转移合并血性脑脊液1例及文献复习

田盼盼，梅风君

河北医科大学第四医院神经内科，石家庄 053000

脑膜转移是指肿瘤细胞沿脑膜（包括硬脑膜、软脑膜和蛛网膜）弥漫性、多灶性浸润转移，脑脊液中发现肿瘤细胞为诊断金标准。脑膜转移患者脑脊液多为无色透明，现有肺癌脑膜转移合并血性脑脊液患者1例，经全身治疗联合鞘内注射治疗后，临床症状明显改善，脑脊液指标明显好转，现报道如下。

1 临床资料

患者女，71岁，主因头痛伴恶心呕吐半月加重1周，于2019年6月25日入院。发病前无明确诱因，头痛持续，伴恶心、呕吐，非喷射性，呕吐物为胃内容物。1周前头痛加重，程度剧烈，呕吐频繁来院就诊。发病以来，神志清楚，精神差，进食差。入院查体：生命体征平稳，全身浅表淋巴结未触及肿大，皮肤黏膜无黄染，心肺腹查体未见异常。神经系统查体：神志淡漠，反应迟钝，颅神经查体未见异常，运动系统、感觉系统及共济查体未见异常。颈稍抵抗，双侧克氏征阴性。既往“高血压”10年余，确诊“肺腺癌”10月余，曾于他院化疗8次，共基因检测2次，现口服甲磺酸奥希替尼每日80 mg。辅助检查：头颅增强磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示左颞叶异常信号影，未见明显异常强化，双侧侧脑室旁白质变性，双侧基底节区腔隙性脑梗死，右侧大脑外侧裂池脑膜局部强化灶，右侧上颌窦黏膜增厚。结合入院检查，初步诊断：①肺腺癌脑膜转移；②脑梗死；③高血压病1级，很高危；④电解质紊乱，低钾低钠低氯血症。入院后继续口服甲磺酸奥希替尼每日80 mg，并给予脱水降颅压、营养支持、抑酸及对症治疗。于入院次日行腰椎穿刺术，过程顺利，颅内压正常，脑脊液色淡红，脑脊液生化提示蛋白升高、葡萄糖降低；细胞学检查示找到肿瘤细胞。完善头颅电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查，未见脑室、脑池内高密度，暂除外蛛网膜下腔出血。分别于2019年7月10日、2019年7月17日、2019年7月24日、2019年8月2日、2019年8月14日、2019年9月4日、2019年9月18日、2019年10月11日给予甲氨蝶呤10 mg+地塞米松磷酸钠注射液5 mg鞘内注射，并同时送检脑脊液进行常规、生化及脱落细胞学检查，各次脑脊液红细胞、蛋白及糖的变化趋势显示，红细胞计数波动幅度较大，蛋白总体呈稳定趋势，葡萄糖总体呈上升趋势（表1）；期间于2019年8月2日再次行血、脑脊液基因检测示表皮生长因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因第21号外显子L858R突变，遂更换靶向药物为盐酸埃可替尼片每日3次，每次0.125 g。患者头痛、呕吐、反应迟钝好转。

表1 9次脑脊液中红细胞、蛋白及葡萄糖情况

2 讨论

脑膜转移是恶性肿瘤远处转移的一种，分期晚，预后差。未经治疗的患者总生存期6～8周，接受鞘内注射化疗后可延长至3～9个月[1]。研究表明，脑膜转移是由于肿瘤细胞来源的补体C3激活脉络丛上皮的C3a受体，破坏血脑屏障，使血浆成分（如双调节蛋白和其他有丝分裂原）进入脑脊液，促进肿瘤生长[2]。主要临床表现为脑、颅神经和（或）脊神经功能受损，多为非特异性症状，原发肿瘤常为腺癌，以肺癌、胃癌为主[3]。头颅MRI典型影像学表现或脑脊液发现肿瘤细胞是诊断必备条件。目前治疗包括原发肿瘤的治疗、局部放疗、鞘内注射治疗及全身支持治疗，而鞘内注射治疗仍是缓解神经系统临床症状的重要方式[4]。

脑膜转移者脑脊液可见肿瘤细胞，外观多清亮透明，血性脑脊液的病例报道罕见。本例患者初诊时腰穿即为血性脑脊液（已除外穿刺伤），头颅CT未见蛛网膜下腔出血征象，MRI示脑膜转移，且后续鞘内注射治疗有效，考虑血性脑脊液为病变侵及脑膜引起血脑屏障破坏、血管通透性增加致红细胞漏出。由于血脑屏障内皮间紧密连接的独特结构，口服及静脉给药药物进入蛛网膜下腔受限，治疗效果差。遂积极予该患者鞘内注射化疗，并再次行基因检测。据报道P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白是位于脑毛细血管内皮细胞的外排蛋白成分，此两种结构易与药物结合使其外排，不能进入蛛网膜下腔，导致中枢神经系统转移后使用化疗药物、靶向药物效果差[5]。新型EGFR酪氨酸激酶抑制剂AZD3759的化学设计为非外排蛋白的底物，更易进入蛛网膜下腔，对伴有EGFR基因突变的非小细胞肺癌的软脑膜转移更有效[6-7]，这是脑膜转移靶向治疗的突破点。此外，有研究表明，全脑放疗联合鞘内注射治疗可提高伴有预后不良因素的脑膜转移患者的生活质量、总生存率[8]。本例患者治疗后脑脊液生化改变如表1所示，结合临床及操作分析，第4次红细胞计数改变为穿刺伤可能性大，而第9次蛋白改变为标本送检不及时所致，但脑脊液生化总体呈好转趋势。患者口服靶向药物联合鞘内注射治疗使脑脊液红细胞计数减少，未达细胞学转阴，临床症状好转。

脑膜转移作为恶性肿瘤的晚期事件，患者生存期短，预后极差，鞘内注射治疗可改善患者的生活质量，甚至延长生存期。本例脑膜转移患者合并血性脑脊液少见，行基因检测后口服靶向药物联合鞘内注射治疗，从临床症状到脑脊液辅助检查均好转，具体细胞水平改变机制仍待进一步研究。