瑞德西韦：新冠疫情风暴眼中的治疗药物

彭丹妮

7月3日，吉利德宣布，欧盟授予该公司药物瑞德西韦有条件上市许可，这项许可基于2020年4月开始对支持数据的滚动审核，同时考虑到了新冠病毒大流行情况下的公共卫生利益。在这项授权下，瑞德西韦成为欧盟批准的首个用于新冠肺炎的治疗方案，可用于治疗需要辅助供氧的新冠肺炎的成年人和青少年患者。

随后的7月10日，澳大利亚药物管理局也临时批准瑞德西韦作为该国首个新冠肺炎治疗方案，适应症为住院的成人和青少年重症新冠病毒感染者。7月28日，瑞德西韦在加拿大获批用于新冠肺炎重症患者的治疗。此外，瑞德西韦已经相继在日本、美国、英国、欧盟、阿联酋、印度等多个国家和地区获得不同形式的批准使用。

尽管目前尚没有很有力的证据表明瑞德西韦是能治疗新冠的特效药物，但美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）的试验证实，瑞德西韦缩短了新冠肺炎病人的恢复时间，它也成为目前新冠治疗中使用最为广泛的药物之一。在美国，那些新冠患者人数较多的医院已经出现瑞德西韦将要断供的情况。

“老药”新用

成立于1987年的吉利德，在2017年收购凯特制药之前的30年，基本上只专注于抗感染领域的药物研发——这类药物并不是制药行业最热衷的选项。2019年，在制药产业研发的候选药物产品线里面，排名前20的疾病和适应症，没有一个是针对感染性疾病的药物，研发投入最多的是肿瘤药物，大概占70%，抗感染性疾病药物则排在第24位。

瑞德西韦的出现最早可以追溯至2009年，当时针对丙型肝炎而研发，但在随后一直改进其化学分子式的过程中，瑞德西韦已经不再被当作一个治疗丙肝的药物，而是用于抑制呼吸道病毒。2014年以后，吉利德发现，体外试验显示瑞德西韦可能对埃博拉病毒有效;2016年和2018年分别在动物和人体身上做了一系列该药物安全性与有效性试验。整个研究共有4个治疗方案，总共分析了673例患者的数据，在分析中，瑞德西韦的安全性得到了验证，但其有效性不及其他两个方案。因此吉利德没有申请注册瑞德西韦针对埃博拉病毒的适应症。

两年后的2020年，一直默默无闻的瑞德西韦却在新冠疫情中找到了自己的用武之地。它最初闯進人们的视野是在1月末。一位35岁的男性，今年1月15日结束武汉的探亲之旅返回美国后，被确诊感染了新冠病毒，成为美国首例确诊病例。在住院的第7天，由于病情恶化，基于美国的“同情用药”原则，医生们决定为其提供当时尚未获批的瑞德西韦，次日，他的病情大为好转。关于美国首例确诊病例诊疗过程的文章，于1月31日发表在《新英格兰医学杂志》上。

与此同时，吉利德方面已经积极行动了起来。疫情在中国暴发后，吉利德捐赠了100万人民币现金，支持政府的疫情防控工作。同时，吉利德成立了特别工作小组，投入瑞德西韦针对新冠病毒的研发，优化生产流程和建立全球的生产供应联盟以及与各方沟通等一系列的工作。吉利德在全球疫情尚不明确的1月份便决定扩大生产瑞德西韦，并通过工艺优化，让药物合成时间从9到12个月缩减至6个月。随着疫情的不断升级，4月初，吉利德宣布无偿提供当时所有的瑞德西韦（150万剂）用于新型冠状病毒肺炎的临床试验、同情用药、扩大可及方案，以及未来可能获得监管批准后的广泛使用。

而在临床试验方面，2月初，中日友好医院在中国启动一项评价瑞德西韦联合标准疗法治疗成人重症新型冠状病毒肺炎患者Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究。研究计划入组453例，实际入组237例，纳入分析236例（其中1例入组后撤回知情同意书），其中瑞德西韦组158例，安慰剂对照组78例。2月6日，第一例受试者开始使用瑞德西韦，后因中国疫情快速控制，无符合入组标准新病例纳入，依据临床试验方案试验终止标准和独立数据和安全监察委员会（DSMB）建议，3月29日研究者终止了本项临床试验。与此同时，在2月底，美国国立卫生研究院（NIH）设计了一项Ⅲ期适应性、随机、双盲、安慰剂对照、多中心全球试验，1063例重症患者入组试验。

吉利德自己也开展了两项SIMPLE三期开放标签、多中心临床试验，先后纳入受试者超过7000名;WHO发起的一个团结研究也有一部分涉及瑞德西韦……据吉利德科学全球副总裁、中国区总经理罗永庆介绍，这些大大小小的临床试验加起来，总共入组病人近万例。

4月29日晚间，同时有两项针对瑞德西韦的临床试验结果发布。中日友好医院副院长曹彬与中国医学科学院院长王辰等人在《柳叶刀》上发表的中国重症成人患者的临床试验数据显示，按照研究设计的给药方式，与安慰剂组相比，瑞德西韦组在临床改善时间方面平均缩短2天;有创机械通气时间平均缩短4天，但由于中国疫情控制较好，未能招募到预先设计的入组患者数量，研究提前终止，没有能够得出具有统计学意义的结论。

同一天，美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所（NIAID）公布了前述纳入1063例重症患者的随机、双盲、安慰剂对照的中期试验结果，结果显示与安慰剂组相比，瑞德西韦明显缩短了患者临床症状恢复所需要的时间，从15天减少到11天，下降比例为32%，差异显著。

清华大学药学院院长、全球健康药物研发中心（GHDDI）主任丁胜曾向《中国新闻周刊》表示，对于试验结果的解读是基于附加条件的，任何一种药物所谓的临床效果并不是一个绝对的判断，其影响因素包括如何定义临床终点、如何选择入组人群定义等等。不过，丁胜也提到，接下来将有越来越多关于瑞德西韦临床研究的结果发布，这些结果能够帮助我们更好地去认知这种药物，包括在细分人群中的有效性，是否可以和其他药物组合使用等等。

吉利德科学全球副总裁、中国区总经理罗永庆告诉《中国新闻周刊》，很难把两个研究作对比，现在NIAID的研究还在进展中，4月底发布的只是中期报告，预计最终的数据应该会在几个星期后公布;中国的试验因为疫情得到控制提前中止，得到的数据不具统计学意义。“我认为每一个研究都有自己独特的科学价值，尤其在大疫情时期，大家是在探索中前进，人们对治疗方案的理解也在不断的发展之中。”他补充说。

7月10日，吉利德公布SIMPLE三期重症试验和真实世界新型冠状病毒肺炎重症患者回顾队列的對比分析结果，这项预先计划的对比分析包括312名在SIMPLE三期重症试验中接受治疗的患者和一个独立的真实世界的回顾性队列，队列包含818名患者，他们具有相似的基线特征和疾病严重程度，在SIMPLE重症试验的同一时间接受了标准治疗。结果显示，接受瑞德西韦治疗的患者在第14天的死亡率为7.6%，而未接受瑞德西韦治疗的患者的死亡率为12.5%，与标准治疗相比，接受瑞德西韦治疗可以显著加快临床康复并降低62%的死亡风险。不过，罗永庆说，这是回顾性研究，可对瑞德西韦现有的临床试验数据进行补充。

多项临床试验仍在积极开展

美国医疗行业媒体STAT近日报道，医学界没有强烈的迹象指出瑞德西韦在什么时候以及对谁最有效——对于这种主要用于减轻住院患者症状严重程度和持续时间的药物，由于缺乏关于患者特征的全面数据，我们不知道受益的患者比例有多大。

在6月23日的吉利德的一封公开信中，吉利德董事长兼首席执行官Daniel ODay说，下一阶段将研究瑞德西韦在疾病早期的治疗应用、与其他疗法的联合使用以及在更多患者群体中的应用。“在探索瑞德西韦对抗新型冠状病毒肺炎的全部潜力上，我们还有一段路要走。”

为进一步研究瑞德西韦在细分人群中的有效性和安全性，吉利德近期宣布了一些新的临床试验。比如，吉利德最近已宣布启动一项全球性的开放标签2/3期试验，以评估瑞德西韦在新生儿至18岁以下儿童患者中的安全性、耐受性和药代动力学。吉利德还在开展一项针对孕产妇的试验。

在使用剂型方面，为了探索瑞德西韦在新冠肺炎早期阶段的使用，7月8日，吉利德宣布启动针对瑞德西韦在吸入剂型的1a期临床研究，以评估其在健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学。这项随机、安慰剂对照试验将在美国招募大约60名受试者，以作为吸入药物进一步临床研究的基础，尤其是对于病情尚未发展到需要住院治疗的患者的研究。

与此同时，未来几个月，吉利德可能会分别发布瑞德西韦与两种免疫调节剂联合使用的研究结果。其中一项研究是瑞德西韦与JAK抑制剂巴瑞克替尼的联合使用，第二项是研究瑞德西韦与IL-6受体拮抗剂托珠单抗的联合使用。

早至5月1日，基于NIAID对中度至重度新型冠状病毒肺炎患者（包括危重患者）进行的安慰剂对照的三期试验，与吉利德公司评估重症患者中瑞德西韦5天和10天给药时间的全球三期试验，美国食药监管理局授予瑞德西韦紧急使用授权（EUA），适用重症住院新冠病毒肺炎患者。随后，英国以及欧盟的药品监管机构以不同方式批准瑞德西韦用于新冠肺炎的患者，中国香港、韩国、加拿大、日本、澳大利亚、沙特等一些国家和地区都陆续批准了瑞德西韦上市。

美国卫生部6月30日宣布，已同意购买50万剂瑞德西韦，供美国医院使用，这意味着直到9月，吉利德绝大部分产能将供应美国市场。英国广播公司认为，与美国的交易将不可避免地意味着，在接下来的3个月中，瑞德西韦将供不应求。

中国目前尚未批准瑞德西韦上市。罗永庆介绍，吉利德正在积极地与相关监管部门沟通，并且及时递交不断滚动的临床试验数据，在生产方面也做好准备，将尽全力满足患者的需求。