间歇性肿瘤细胞减灭术与初始肿瘤细胞减灭术对晚期上皮性卵巢癌的疗效评价△

张圆圆，候晓东，张楚珺，王志伟

河南大学第一附属医院1妇科，2超声科，3肿瘤科，河南 开封 475000

上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）是中老年女性常见的恶性肿瘤，早期诊断率低，病死率较高[1]。目前，初始肿瘤细胞减灭术（primary debulking surgery，PDS）加化疗是EOC的主要治疗手段，但由于晚期EOC常伴有多器官转移，PDS的减瘤满意率较低，患者手术获益受限[2]。间歇性肿瘤细胞减灭术（interval debulking surgery，IDS）是对PDS减瘤不满意患者实施的二次减瘤术，或联合新辅助化疗对手术相对禁忌证较多的患者实施的减瘤术[3]。目前，IDS能否使晚期EOC患者获益仍存在争议，有报道认为IDS可以提高减瘤满意率[4]，也有报道认为IDS不能延长患者的生存时间[5]。本研究回顾性分析了132例晚期EOC患者的临床资料，探讨IDS与PDS对晚期EOC患者的疗效，为临床晚期EOC术式的选择提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月至2019年5月于河南大学第一附属医院首次诊治的晚期EOC患者。纳入标准：接受了PDS或IDS，且术后病理证实为EOC；TNM分期为Ⅲc～Ⅳ期[6]。排除标准：临床或实验室资料不完整；治疗后复发；因任何原因未完成化疗或未按时间节点接受化疗。根据纳入和排除标准，共纳入132例晚期EOC患者，根据手术方法的不同将其分为PDS组（n=87）和IDS组（n=45）。两组患者的年龄、国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期、病理类型等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方案

手术和化疗方案参考《2013NCCN卵巢癌临床实践指南》[7]进行。具体方案：PDS组行PDS手术后接受6～8个疗程的化疗；IDS组行PDS手术后接受3个疗程的化疗，然后再接受IDS手术，最后再进行3～5个疗程的化疗。其中，PDS的切除范围包括3种：①基本术式，切除子宫、双侧附件及部分或全部大网膜；②标准术式，在基本术式的基础上清扫盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结，包括或不包括阑尾；③扩大术式，在标准术式的基础上，盆、腹腔内其他脏器部分或全部切除。化疗方案：3周为1个疗程，首选方案为紫杉醇+顺铂（TP），根据患者经济情况可选择环磷酰胺+表柔比星+顺铂（CAP）方案，出现耐药则替换为异环磷酰胺+表柔比星+奥沙利铂（IAP）方案。

1.3 观察指标及判定标准

观察两组患者的PDS切除范围。比较两组患者的减瘤满意率，即术后残余肿瘤直径≤1 cm或肉眼可见病灶完全切除患者的比例。记录两组患者的临床疗效，患者治疗完成1个月后的影像学复查结果，进行疗效评价：实体肿瘤完全消失为完全缓解（complete response，CR）；肿瘤最大直径和最大垂直直径的乘积缩小超过50%，且其他病灶无增大、未出现新的病灶为部分缓解（partial response，PR）；最大肿瘤直径和垂直直径乘积缩小不超过50%，增加不超过25%为疾病稳定（stable disease，SD）；肿瘤最大直径和最大垂直直径的乘积增大超过25%为疾病进展（progressive disease，PD）。记录患者术前、PDS术后、第3次化疗后及完成治疗后的CA125水平。参考《WHO抗癌药物不良反应分级标准》[8]记录患者的胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功不全及周围神经损伤等不良反应的发生情况。

1.4 统计学分析

采用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，连续测量数据的比较采用重复测量方差分析；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用Pearsonχ2检验、连续校正χ2检验或Fisher确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PDS 切除范围的比较

IDS组和PDS组分别有77.78%、47.13%的患者选择基本术式。IDS组的PDS切除范围小于PDS组，差异有统计学意义（Z=3.640，P＜0.01）。（表2）

表2 两组患者的PDS术式[n（%）]

2.2 减瘤满意率和临床疗效的比较

IDS组患者的减瘤满意率为66.67%（30/45），高于PDS组的48.28%（42/87），差异有统计学意义（χ2=4.794，P＜0.05）。IDS组患者的临床疗效明显优于PDS组，差异有统计学意义（Z=3.377，P＜0.01）。（表3）

表3 两组患者的临床疗效[n（%）]*

2.3 血清CA125水平的比较

两组患者不同时间点的血清CA125水平比较，差异有统计学意义（F时间=62.711，P时间=0.000）；两组患者的血清CA125水平组间比较，差异有统计学意义（F组间=14.435，P组间=0.000）；两组患者的血清CA125水平在时间和组间存在交互效应（F时间×组间=83.214，P时间×组间=0.000）。术前和第3次化疗后，两组患者的血清CA125水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。IDS组患者PDS后的血清CA125水平高于PDS组，完成化疗后的血清CA125水平低于PDS组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表4 两组患者的血清CA125水平（U/ml，±s）

表4 两组患者的血清CA125水平（U/ml，±s）

组别PDS组（n=87）ⅠDS组（n=45）术前1141.7±438.9 1245.4±515.7 PDS后120.3±68.3 147.5±72.6第3次化疗后37.4±17.1 38.9±14.7完成治疗后16.9±3.5 10.5±2.2

2.4 不良反应发生情况的比较

IDS组患者的不良反应总发生率为28.89%（13/45），低于PDS组的51.72%（45/87），差异有统计学意义（χ2=6.279，P＜0.05）。两组患者胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功不全、周围神经损伤的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表5）

表5 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

晚期EOC的治疗难度大，尤其是部分胸腹部转移患者，手术彻底切除的难度巨大，一次性切除耗时长，风险较高，对医院整体技术水平要求高[9]。因此，文献报道PDS手术的减瘤满意率一般仅为50%左右[10]，与本研究中PDS的减瘤满意率相当。减瘤满意率与患者预后密切相关，Yang等[11]研究认为，达到减瘤满意的EOC患者的5年生存率明显高于未达到减瘤满意的患者。本研究结果显示，IDS组患者的减瘤满意率高于PDS组，临床疗效优于PDS组（P＜0.05），治疗后一个月的CR率达82.22%，提示IDS有助于提高患者的手术减瘤满意率，并可能提高患者的生存率。

减瘤未满意的原因较复杂，多数是因为肿瘤残存于结肠肝曲、脾曲大网膜及肠系膜根部等难切除的部位，也有患者因身体状况、经济条件而不能承受更复杂的手术，加之中国具备开展上腹部手术综合条件的医院较少，大范围腹腔手术的水平参差不齐，导致PDS切除范围差别较大[12]。本研究中，IDS组PDS选择基本术式的患者达77.78%，PDS组PDS选择基本术式的患者仅为47.13%。基于此，本研究认为，IDS在非三甲医院晚期EOC患者的治疗中有重要意义，如PDS时行基本术式，根据化疗后残存病灶的情况，若仍存在肉眼病灶，可将IDS作为补充手术。这与Hacker[13]的观点类似，其认为IDS手术可降低晚期EOC的手术难度，减少手术并发症。

CA125是EOC细胞中提取的一种糖蛋白类抗原，亦存在于胚胎发育期体腔上皮，不存在于正常卵巢组织中，因此，常用于EOC的诊断、疗效监测和复发监测等，灵敏度较高[14]。本研究中，术前和第3次化疗后，两组患者的血清CA125水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。PDS后，IDS组的血清CA125水平高于PDS组，这可能与两组PDS术式选择不同有关，IDS组77.78%的患者选择基本术式，切除范围小，残留病灶较多；而治疗结束后，IDS组的血清CA125水平低于PDS组，提示IDS组肿瘤细胞的总体清除程度可能更高。Shimoji等[15]研究指出，通过IDS手术，最终完成满意减瘤的患者比例显著提高，可能是由于IDS可以减少肿瘤与正常组织间的粘连，使肿瘤体积缩小，手术范围减小，手术难度降低，为达到满意减瘤创造了条件。

本研究中，在不良反应发生情况方面，IDS组的胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功不全和周围神经损伤的发生率均低于PDS组，但差异无统计学意义，可能是由于本研究纳入的病例数较少。IDS组的不良反应总发生率低于PDS组，与相关研究的结果[16]类似。Phillips[17]的研究认为，IDS手术安全、易耐受，虽然不能提高患者的5年生存率，但可以延长残存肉眼可见肿瘤病灶患者治疗后的无进展生存时间。

综上所述，IDS有助于提高晚期卵巢癌患者的手术减瘤满意率和近期疗效，且不会显著增加不良反应，值得临床推广。