基于密度泛函的吲哚美辛外场下的解离特性

葛浩然, 王方原, 李桂琴, 叶 松, 汪杰君, 李 树, 王新强*

1. 桂林电子科技大学电子工程与自动化学院，广西 桂林 541004 2. 清华大学物理系，北京 100084 3. 广西光电信息处理重点实验室，广西 桂林 541004

引 言

吲哚美辛是一种广泛使用的抗炎药，具有解热、 治疗炎症性肠病、 抗肿瘤、 消肿止痛、 调节胰腺癌细胞中的增殖和侵袭、 改善药物肠道通透性等药用功效[1-6]。虽然吲哚美辛有很好的药用功效，但其存在不易溶于水，难降解，生物利用度低的问题[7-8]。

传统污水处理厂中的药物降解是一项挑战，因为城市污水和医院污水中会含有低浓度的顽固药物，污水处理厂不能有效去除药物。所以，未被降解的药物化合物最终会进入环境成为污染物，存在于天然水饮用水和城市废水中。医院污水中会含有低浓度的药物，包括吲哚美辛，当这些药物进入环境会成为污染物，进而严重污染自然生态系统。吲哚美辛不易溶于水，难降解使得污水中的药物降解成为一项挑战[9]。基于这些难题，近年来，国内外不断有人研究有效降解吲哚美辛的方法，其中有微生物解离法，光降解法，活性炭吸附法，臭氧氧化法等。例如通过电氧化与生物系统共同作用去除废水中顽固药物[9]；通过模拟在水溶液中太阳光催化降解吲哚美辛[10]；用高铁酸盐氧化吲哚美辛，分析反应产物和毒性变化[11]。而关于吲哚美辛在EEF下的解离特性和红外光谱(infrared spectroscopy, IR)还未见报道。

由于IR较强的特征性，IR被广泛应用于量子场论的IR射线与物质相互作用领域，即提供了一种准确的方法识别各种化学物质。人们发现在EEF下，物质会发生许多新的物理和化学变化，例如改变分子的IR、 化学键和电离能[12-13]等。针对目前吲哚美辛难降解的问题，探究EEF下物质的分子结构和IR的变化情况，可以为EEF解离方法研究降解吲哚美辛，以便为降解污水中药物化合物提供理论指导。本工作选用密度泛函理论(density function theory, DFT)，分析了EEF作用下吲哚美辛分子的基态总能量、 键长、 偶极矩(dipole moment, DM)、 能隙和IR的蓝移(blue shift, BS)和红移(red shift, RS)，其变化情况能分析出吲哚美辛在EEF下解离的难易程度。

1 理论和计算方法

考虑EEF的作用, 分子体系哈密顿量H的公式[12]

H=H0+Hint

(1)

式(1)中,H0和Hint是分子分别在无EEF时和存在EEF的环境下同时作用的哈密顿量。在偶极近似下，EEF与分子体系的相互作用能为[12]

Hint=-μF

(2)

式(2)中,μ是分子电DM,F为外电场。

(3)

式(3)中，μ0为分子永久电DM，α是偶极极化率，β是一阶超极化率，γ是二阶超极化率等。

(4)

式(4)中, 能量在EEF沿着i=x，y或z方向的表达式。

EG=(EL-EH)×27.2 eV

(5)

式(5)中，能隙EG的求法，EL为LUMO能量和EH为HOMO能量。式(1)—式(5)为在EEF下分子结构及其运动变化提供理论依据。

吲哚美辛的理论计算是在Gaussian16[14]软件中进行: 首先设置DFT/B3LYP/6-31+G(d, p)的方法, 同时沿Y轴(N15-C16)方向施以EEF(0～0.025 a.u.)，得到不同EEF下吲哚美辛分子的各个基态物理参数和IR。探讨了随着EEF的改变，吲哚美辛的各个参数和IR的改变情况。吲哚美辛在EEF作用下解离的难易程度可以从这些改变情况看出。

无EEF作用时对吲哚美辛分子优化后得到的基态结构如图1(a)所示, 此优化结构与文献[15]里的结果一致。C2与C17间的单键优化成了苯环间的双键, 键长也明显缩短(由1.816 Å缩短为1.445 Å), 分析认为C2与C17间的成键键型由σ键变成π键，电子云密度变大，所以优化后键长缩短。使得N15的孤立电子对结合C16与C17的电子，它们和苯环构成一个牢固的共轭体系，使吲哚美辛分子能量降到最低，形成最稳定的构型。二面角D(29, 34, 40, 15)为38.58°。图1(b)和(c)分别显示了最低未占分子轨道(LUMO)和最高占据分子轨道(HOMO)的前线轨道。从图1可以观察到，LUMO主要分布在苯环β，而HOMO主要聚在五元环和苯环α。从HOMO-LUMO的电子云中，可以得出五元环轨道杂交的结论。

图1 未施加EEF的图(a)：吲哚美辛分子优化结构；(b)：前线轨道LUMO；(c)：前线轨道HOMOFig.1 Figures without EEF(a)：Optimized molecular structure of indometacin without EEF；(b)：Frontier orbital LUMO without EEF；(c)：Frontier orbital HOMO

2 结果与讨论

2.1 不同EEF下吲哚美辛分子的几何结构

采用DFT/B3LYP/6-31+G(d, p)方法, 在EEF(0～0.025 a.u.)作用下进行基态优化。从图2可以看出, 当沿N15-C16方向的EEF强度逐渐增大时, 基态总能量在EEF(0～0.015 a.u.)下缓慢下降, 随后快速下降，DM的改变则与此相反。DM与能量的变化情况可以用式(3)和式(4)来解释。

图2 分子在EEF作用下的基态能量与偶极矩变化Fig.2 Ground state energy and dipole moment of indometacin under different EEF

当F=0 a.u.时,E=-1 549.827 55 Hartree,μ=1.615 9 Debye。随着EEF的增强, 当F=0.025 a.u.,E=-1 549.959 71 Hartree,μ=24.550 5 Debye，且E和μ在F=0.015 a.u.有明显的拐点。在F=0.015 a.u.时突然出现的拐点，在其他物理参数的变化也有明显的体现。

ΔR是有EEF与无EEF情况下的键长之差, 即键长的改变值，如图3和图6(a)所示，ΔR<0，表明键长缩短，反之则被拉长。文献[10-11]中表明吲哚美辛分子的C3-C4，C3-N15，C5-C6，O10-C11和N15-C16键易被氧化断裂进而分解。在图3中，随着EEF的增强, 这些键的ΔR>0，特别是当F≥0.015 a.u.，ΔR明显变大。当F=0.025 a.u.，O10-C11与 C3-N15的ΔR分别是0.061 7和0.032 8 Å，表明在EEF作用下，O10-C11，C3-N15和N15-C16易断裂进而使吲哚美辛分解，与参考文献[10-11]的结果相吻合。

图3 分子部分键长变化值随EEF变化的关系Fig.3 Partial results of several bond lengths change value under different EEF

C6-O10，C16-C17，C16-C18，N15-C40和C25=O26的ΔR与IR吸收有关，如图6(a)所示，ΔR与IR吸收峰的BS和RS相对应。2.3节将给出详细的键的振动和IR峰位移。从图6(a)可以看出，随着EEF增加，ΔR(C6-O10)不断减小，当F=0.015 a.u.，减小速度加快，当F=0.025 a.u.，ΔR为-0.061 4；与之相反，C25=O26 一直被拉长；C16-C17和C16-C18的ΔR先变大后变小，且F=0.015 a.u.时是明显的转折点；N15-C40的ΔR基本没有变化。

分子内部电子随着外部施以的EEF发生局部转移，其内电场随之发生变化，在内外电场的相互作用下，键长出现不同的伸缩现象[10]。由于C3-C4，C3-N15，C5-C6，O10-C11与N15-C16内部电子的转移，使内电场衰弱，导致其ΔR>0，表明该化学键随EEF的增加逐渐变得脆弱而易发生断裂；相似的，N15-C16，N15-C40在内外场强作用下，内电场先变强后减弱,R(15, 16)，R(25, 26)的ΔR先变小后变大；N15-C40内没有电子云的移动, EEF对其键长没有影响，因此其ΔR基本没有变化。当F=0.015 a.u.，C3-N15，N15-C16，C16-C17，C16-C18 和C6-O10的ΔR有一个突然的改变，这与电子状态的变化有关，在参考文献[16]中的双原子也有类似变化的情况。总之，在EEF，O10-C11，C3-N15和N15-C16的ΔR变化剧烈，最易断裂，表明吲哚美辛分子在EEF下会变得不稳定进而被分解。

2.2 EEF对前线轨道的影响

在2.1节方法的基础上, 计算分子能量。图4为能隙EG的变化曲线，具体求解见式(5)。在EEF下EG大幅下降，表明在EEF下吲哚美辛分子的电子易过渡到高能级，使分子更易处于不稳定的激发态而发生化学反应，如化学键的断裂等。当F=0.015 a.u.时，EG曲线呈现出明显的连续下坡，这种明显的变化在图2和图3中也有所体现。

图4 不同EEF下能隙EG变化Fig.4 Energy gaps EG under different EEF

2.3 EEF对红外光谱的影响

无EEF作用吲哚美辛的IR如图5所示, IR的谱峰是由吲哚美辛分子中各个化学键的不同振动所致。未施以EEF时化学键的振动产生的IR, 与文献[17]的实验结果能很好地吻合。图5仅列出部分较强IR吸收峰，用(1)—(8)进行标识。607 cm-1表征羧基w(COOH)；1 102 cm-1表征C16-C18 的v(C-C), 以及C24所连乙基间的w(C2H5)；频率为1 264 cm-1表征C6-O10的v(C-O)以及O21-H28的w(O-H)；1 354 cm-1表征N15-C40的v(N-C)；C16=C17的v(C=C)出现在1 633 cm-1处；1 822 cm-1属于C25=O26的v(C=O)；C11所连甲基的vas(CH3)出现在3 055 cm-1处；3 748 cm-1对应的是羧基的O27-H28的v(O-H)。

当施加不同EEF时的频谱移动情况如图6(b)所示。图6(b)的标注中标明了化学键振动产生的1峰—8峰与图5的吸收峰(1)—(8)一一对应，图中Δf是8个较强吸收峰的频率改变值，Δf>0，表示发生BS，反之则发生RS，Δf的变化表明吲哚美辛分子随着EEF的增强, 有很强的振动斯塔克效应。显著的BS体现在1, 3, 8峰上，随着EEF的增加，1峰的BS整体呈减小趋势，而8峰的BS逐渐增加；3峰在EEF(0～0.015 a.u.)未出现BS，但在F≥0.02 a.u.，出现强烈的BS，当F=0.025 a.u.，频率增加56 cm-1。5峰和6峰出现RS，6峰的RS最为剧烈，频率降低了86 cm-1；5峰在F=0.015 a.u.时，RS最强烈，频率降低了18 cm-1。2峰未发生频谱移动，4峰先RS后BS，7峰先BS后RS。总之，相对较强的4，5，6和7吸收峰随EEF的增强都会发生RS，这是因为化学键的断裂程度发生了改变，影响了键的振动频率。

图5 无EEF时吲哚美辛分子IRFig.5 IR spectrum of indometacin molecules without EEF

图6(a)是与IR吸收峰有关的部分化学键的ΔR。当ΔR>0, 由于能级差减小，频率减小，会发生RS；同理，ΔR<0，会发生BS。N15-C40的ΔR基本未发生改变, 但其IR吸收峰先RS后BS，且F=0.015 a.u.是拐点。ΔR(C16-C18)先变大后减小, 但2峰的Δf基本不变。从N15-C40，C16-C18的ΔR与Δf的变化可以看出，Δf不仅与能级有关，还与其他因素有关，例如分子轨道配置和DM的变化。

在EEF下, 伴随着各个峰出现不同的RS和BS现象, 各个谱峰强度也发生了复杂的变化，这是由于EEF下分子构型发生了变化，如键长、 键角的改变等都会重新分配红外光谱的振子强度，其中(4)，(5)，(6)和(7)峰的振动强度增强，说明对应的化学键(N5-C40，C16-C17，C25=O26和C11所连甲基)变得脆弱，而易发生断裂。

3 结 论

通过DFT/B3LYP/6-31+G(d, p)方法, 沿Y轴(N15-C16)方向加以EEF(0～0.025 a.u.)，优化吲哚美辛分子的基态结构, 计算出各个物理参数和IR，同时分析了分子总能量、 DM、 键长、EL，EH、 能隙、 IR的变化情况。结果如下：

(1) 基态总能量在EEF(0～0.015 a.u.)下缓慢下降, 随后快速下降, 在F=0.015 a.u时呈现显著变化; DM的变化情况则与此相反。当EEF变大时, 能隙不断降低, 使分子处于不稳定的激发态而发生化学反应。

图6 (a)不同EEF下与吸收峰相关的化学键的变化值ΔR；(b)不同EEF下8个较强吸收峰频率的变化值Fig.6 (a) The change value of the chemical bond related to the absorption peak under different EEF；(b) The change value of eight strong absorption peak frequencies under different EEF

(2)不同的键长变化不同。随着EEF的增强C3-C4，C3-N15，C5-C6，O10-C11与N15-C16的ΔR>0，其中O10-C11，C3-N15和N15-C16的ΔR变化剧烈，最易断裂进而使吲哚美辛分解。

(3)在EEF下，不同的化学键振动引起的IR频谱移动也发生了显著的变化。当ΔR>0, 由于能级差减小，频率减小，导致RS，但是N15-C40，C16-C18的ΔR与Δf的对应关系表明Δf不仅与能级有关，还与其他因素有关，例如分子轨道配置和DM的变化。4, 5, 6, 7峰的振动强度增强，说明对应的化学键变得脆弱，而易发生断裂，使吲哚美辛分子处于不稳定的状态。

综上可知，吲哚美辛在EEF下的分子结构和IR都发生了明显的变化，在不同EEF下，键长、 键角的改变会导致分子构型发生变化，进而影响键振动频率和振动强度，即IR会出现有不同的频移。随着EEF的增强，能隙不断减小、 部分化学键被拉伸逐渐变得脆弱，这会使IR发生红移，这些现象说明吲哚美辛分子随着EEF的增强，变得不稳定，易发生解离。可以为电场解离方法研究降解吲哚美辛，以便为污水中的顽固药物降解提供理论指导。