2,4,6-各异三取代三嗪活性分子的选择性取代研究

2020-08-07郑慧琳柴科杰徐伟明章鹏飞

杭州师范大学学报(自然科学版) 2020年4期

郑慧琳，张瑾，王程，柴科杰，徐伟明，章鹏飞

(杭州师范大学材料与化学化工学院，浙江杭州 31112)

三氯三嗪是一种重要的精细化工产品，具有广泛的用途，不仅是农药工业的中间体和制造活性染料的原料，也是医药农药工业用于合成药物的原料[1-6].市场上的产品如三嗪类除草剂扑灭津、西马津和莠去津，农药敌菌灵等都含有不同取代的三氯三嗪结构[7-8].而三氯三嗪分子中有3个相同的氯原子，所以利用单取代反应后分子上的氯、双取代反应后分子上的氯和原料三氯三嗪分子上的氯活性的差异，通过反应类型的遴选、反应次序和条件的优化来选择性取代制备2,4,6-各异三取代三嗪分子很有意义，并有很好的应用前景.

本文以三氯三嗪为起始原料，通过点击反应、亲核取代，将叠氮、氨基、羟基、巯基、苯硒基、白藜芦醇活性基团链接到三氯三嗪分子上，合成了一系列2,4,6-不同取代的三嗪分子.

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

DF-101S集热式恒温磁力搅拌器、XS204电子天平、R-201旋转蒸发仪、ZF-1型紫外分析仪.

三氯三嗪、叠氮化钠、苯乙炔、氨水、丙酮、碳酸氢钠、三乙胺、冰醋酸、无水硫酸镁、L-抗败血酸钠、无水硫酸铜、叔丁醇、甲醇、乙醇、乙醚等.

试剂均系市售商品，用前未经处理.

1.2 2-氨基-4,6-二氯-三嗪的合成[9](图1)

图1 合成路线1Fig.1 Synthesis route 1

三氯三嗪0.184 g(1 mmol)用10 mL丙酮溶解，在室温下，滴加1 mL氨水，搅拌2 h后，会有白色粉末析出，抽滤后，烘干处理，即可得到产物1，产量为0.135 g，产率为82%.

1.3 2-叠氮-4,6-二氯-三嗪的合成及与苯乙炔反应[10-11](图2)

图2 合成路线2Fig.2 Synthesis route 2

三氯三嗪0.184 g(1 mmol)用10 mL丙酮溶解后加入2～3滴CH3COOH，在冰浴下，滴加用2 mL水溶解的0.65 g NaN3固体，反应2 h后，先把丙酮旋干，二氯甲烷萃取后水洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干后得到白色油状液体.用V石油醚∶V乙酸乙酯=100∶1的淋洗液柱层析，得到产物2，产量为0.115 g，产率为60%.

0.191 g(1 mmol)产物2，0.025 g(1 mmol)无水硫酸铜，0.198 g(1 mmol)L-抗败血酸钠，20 mL叔丁醇，2 mL水，溶解搅拌，后加入苯乙炔，加热至90 ℃，反应12 h后冷却，把叔丁醇旋干，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥.用V石油醚∶V乙酸乙酯=100∶1的淋洗液柱层析，得到产物2a，产量为0.267 g，产率为91%.

1.4 2-氨基-4-叠氮-6-氯-三嗪的合成[9-10](图3)

图3 合成路线3Fig.3 Synthesis route 3

0.165 g(1 mmol)产物1用10 mL丙酮，2 mL水溶解后，室温下，加入0.065 g的叠氮化钠和1滴冰醋酸，反应2 h，有白色粉末析出，抽滤后，烘干处理，乙醇重结晶即得到产物3，产量为0.089 g，产率为52%.

0.191 g(1 mmol)产物2用10 mL丙酮溶解后，室温下，加入1 mL氨水，反应2 h后有白色粉末析出，抽滤后，乙醇重结晶得到产物3，产量为0.115 g，产率为67%.

1.5 三嗪化合物与紫檀茋及康普瑞汀反应[9,12](图4)

图4 合成路线4Fig.4 Synthesis route 4

0.382g(2 mmol)产物2用15 mL丙酮溶解后，加入已经用1 g K2CO3水解的紫檀茋0.512 g(2 mmol).35 ℃反应5 h，把丙酮旋干后用二氯甲烷萃取，洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，用V石油醚∶V乙酸乙酯=100∶1的淋洗液柱层析，得到产物4，产量为0.550 g，产率为67%；在同样条件下，将紫檀茋替换成康普瑞汀，得到产物4′，产量为0.669 g，产率为71%.

0.411 g(1 mmol)产物4用15 mL丙酮溶解，室温下，加入4滴氨水，有黄色固体析出，反应过夜，过滤，将固体溶解，取有机相，甲醇重结晶后得白色纯品为产物5，产量为0.247 g，产率为63%.

0.188 g(0.6 mmol)二苯基二硒醚与1 g NaBH4，用20 mL乙醇作溶剂，在冰浴下反应2 h后，把1 mmol产物4/4′放入溶液中，并加热至40 ℃，反应2 h后点板确定原料已经反应完全，将乙醇旋干后，用二氯甲烷萃取洗涤，干燥，旋干，用V石油醚∶V乙酸乙酯=100∶1的淋洗液柱层析，得产物6，产量为0.314 g，产率59%；产物6′，产量为0.367 g，产率62%.

2 结果与讨论

2.1 实验总结

以三氯三嗪为起始原料，利用分子在发生单取代或双取代反应后，氯原子的活性发生改变，通过对反应类型、反应温度、酸碱性和加料次序的调整，达到不同的官能团取代的目的.由于2-叠氮-4,6-氯-三嗪分子在核磁和与原料基本一致，我们通过它与苯乙炔发生偶极环加成生成2,4-二氯-6-(5-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,3,5-三嗪加以验证.进一步通过条件的优化，将不同官能团氨基、叠氮、羟基、巯基、有机硒等与三氯三嗪反应，逐步形成3个不同官能团取代的三嗪化合物.具体反应结果见表1.

续表1

a产品通过将2 mL水溶解的0.65 g NaN3固体替换成0.2 mL饱和NaOH水溶液制得；

b产品通过将2 mL水溶解的0.65 g NaN3固体替换成0.25 mL饱和NaHS水溶液制得；

c产率为以三氯三嗪作为起始原料，经一步或多步反应后的总产率.

2.2 产物表征

4,6-Dichloro-[1,3,5]triazin-2-ylamine (1)[9]

Mp: 235～236 ℃.

IRvmax/cm-1: 3490,3320,3195,1680,1622,1532,1505,1292.

MS (ESI):m/z(%) 164.9547 [M+H]+.

1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 8.58 ( bs , 1H ).

13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 166.92 (s), 169.17 (s).

2-Azido-4,6-dichloro-[1,3,5]triazine (2)[10]

Mp: 55～57 ℃.

IRvmax/cm-1: 2174,1497,1391,1258,1188.

MS (ESI):m/z(%) 190.9628 [M+H]+.

2,4-Dichloro-6-(5-phenyl-[1,2,3]triazol1yl)-[1,3,5]triazine (2a)

Mp: 126～127 ℃.

Elemental analysis. Calcd for C11H6Cl2N6, C 45.18; H 2.08; N 28.62; Found C 45.07; H 2.06; N 28.67.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.90～7.82 (m, 2H), 7.45 (dt,J=34.7, 7.3 Hz, 3H).

4-Azido-6-chloro-[1,3,5]triazin-2-ylamine (3)[13]

Mp: 195～196 ℃.

IRvmax/cm-1: 3160,3046,2146,1658,1552,1421,1305,930.

MS (ESI):m/z(%) 169.9985 [M-H]-.

2-Azido-4-chloro-6-{4-[2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-vinyl]-phenoxy}-[1,3,5]triazine (4)

Mp: 90～91 ℃.

MS (ESI):m/z(%) 411.1595 [M+H]+.

IRvmax/cm-1: 2908,2149,1590,1550,1530,1501,1348,1287,1202,1154.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d,J=8.6 Hz, 2H), 7.18 (d,J=8.6 Hz, 2H), 7.06 (d,J=19.1 Hz, 2H), 6.69 (d,J=2.0 Hz, 2H), 6.43 (d,J=1.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 6H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.51 (s), 172.41 (s), 161.04 (s), 150.67 (s), 139.05 (s), 135.57 (s), 129.39 (s), 127.93 (s), 127.64 (s), 121.58 (s), 104.68 (s), 100.16 (s), 55.39 (s).

2-Azido-4-chloro-6-{2-methoxy-4-[2-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-vinyl]-phenoxy}-[1,3,5]triazine (4′)

Mp: 75～76 ℃.

MS (ESI):m/z(%) 471.1275 [M+H]+.

IRvmax/cm-1: 2936,2145,1548,1510,1425,1352,1291,1236,1125,1006,855,806.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.20 (ddd,J=8.4, 4.1, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d,J=2.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.56～6.43 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 6H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 153.05 (s), 149.80 (s), 140.01 (s), 137.47 (s), 132.19 (s), 130.57 (s), 130.11 (s), 128.45 (s), 128.22 (s), 122.19 (s), 112.47 (s), 106.08 (s), 60.88 (s), 56.02 (s).

4-Azido-6-{4-[2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-vinyl]-phenoxy}-[1,3,5]triazin-2-ylamine (5)

Mp: 108～109 ℃.

IRvmax/cm-1: 3160,3046,2146,1658,1552,1512,1486,1421,13951305,1242,930.

Elemental analysis. Calcd for C19H17N7O3, C 58.29; H 4.40; N 25.07; O 12.23; Found C 58.31; H 4.38; N 25.05; O 12.26.

1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.11 (d,J=10.0 Hz, 2H), 7.66 (d,J=8.6 Hz, 2H), 7.35～7.15 (m, 4H), 6.79 (d,J=2.2 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.79 (s, 6H).

2-Azido-4-{4-[2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-vinyl]-phenoxy}-6-phenylselanyl-[1,3,5]triazine (6)

Mp: 125～126 ℃.

MS (ESI):m/z(%) 532.4410 [M+H]+.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62～7.57 (m, 3H), 7.43 (d,J=8.6 Hz, 2H), 7.27 (dd,J=12.9, 5.3 Hz, 2H), 7.04 (d,J=8.3 Hz, 2H), 6.72 (d,J=2.2 Hz, 2H), 6.45 (t,J=2.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.87 (d,J=5.6 Hz, 6H).

2-Azido-4-{4-[2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-vinyl]-phenoxy}-6-phenylselanyl-[1,3,5]triazine (6′)

Mp: 107～108 ℃.

MS (ESI):m/z(%) 592.4931 [M+H]+.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61～7.54 (m, 2H), 7.30～7.23 (m, 2H), 7.13 (dd,J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d,J=2.0 Hz, 1H), 6.82 (d,J=8.5 Hz, 1H), 6.54～6.46 (m, 4H), 3.84 (d,J=3.2 Hz, 3H), 3.76～ 3.68 (m, 10H).

4-Chloro-6-{4-[2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-vinyl]-phenoxy}-[1,3,5]triazin-2-ol (7)

Mp: 113～114 ℃.

IRvmax/cm-1: 3310,1489,1466,1365,1296,1273,1235,1024,1002.

Elemental analysis. Calcd for C19H16ClN3O4, C 59.21; H 4.21; N 9.13; O 16.55; Found C 59.15; H 4.18; N 9.19; O 16.59.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d,J=8.3 Hz, 2H), 7.25～7.14 (m, 2H), 7.04 (d,J=18.8 Hz, 2H), 6.67 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.86 (s, 6H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 161.07 (s), 129.85 (s), 127.95 (s), 127.72 (s), 121.27 (s), 104.77 (s), 100.24 (s), 55.39 (s).

4-Chloro-6-{4-[2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-vinyl]-phenoxy}-[1,3,5]triazine-2-thiol (8)

Mp: 123～124 ℃.

IRvmax/cm-1: 3692,1629,1586,1505,1465,1365,1306,1285,1165,1021.

Elemental analysis. Calcd for C19H16ClN3O3S, C 56.76; H 4.03; N 10.49; O 11.91; S 7.95; Found C 56.79; H 4.01; N 10.46; O 11.94; S 7.98.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62～7.36 (m, 2H), 7.23～6.79 (m, 4H), 6.78～6.53 (m, 2H), 6.42 (ddd,J=7.3, 5.0, 2.7 Hz, 1H), 3.93～3.57 (m, 6H).

3 结论

从三氯三嗪出发，利用单取代反应后分子上的氯、双取代反应后分子上的氯和原料三氯三嗪分子上的氯活性的差异，通过反应类型的遴选、反应次序和条件的优化，将叠氮、氨基、羟基、巯基、苯硒基链接到三氯三嗪上，制备了2,4,6-各异三取代三嗪分子，实现了三氯三嗪分子的选择性取代.在此基础上，对一些抗氧化性能良好的活性白藜芦醇系列分子也进行了取代研究.这些功能性的活性分子为今后靶向药用研究奠定了基础.