诺欣妥治疗心力衰竭的临床研究进展

蒋芳勇 张林潮 综 述 胡世红 审 校

(广西医科大学附属柳州市人民医院心内科,柳州市 545006,电子邮箱：897291489@qq.com)

【提要】 诺欣妥是治疗心力衰竭的新型药物,用于治疗射血分数降低的慢性心力衰竭患者有较好效果,已得到国际和国内治疗指南的一致推荐。本文就近年来有关诺欣妥治疗心力衰竭的临床研究进展进行综述。

中国人口老龄化日趋严重,《中国心血管病报告2017》指出,中国现有450万心力衰竭患者,如何改善心力衰竭患者的预后,降低死亡率成为研究心血管病的主要问题[1]。近年来,临床使用新药血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotension receptor neprilysin inhibitor,ARNI)—沙库巴曲/缬沙坦(商品名：诺欣妥)治疗心力衰竭患者取得了显著的临床效果[2-3]。本文就近年来有关诺欣妥治疗心力衰竭的临床研究进展进行综述。

1 诺欣妥治疗心力衰竭的作用机制

神经内分泌系统参与心力衰竭的发生、发展,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotension-aldosterone system,RAS)和交感神经系统(sympathetic nervous system,SNS)持续激活是导致心力衰竭的原因。既往使用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotension-converting enzyme inhibitor,ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(angiotension receptor blocker,ARB)、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂等阻断RAS和SNS活性,达到预防、治疗心力衰竭的目的。但在RAS与SNS激活的同时,利钠肽系统也被激活。利钠肽具有促进尿钠排泄、舒张血管、拮抗RAS等作用,同时也可以降低SNS的活性[4]。利钠肽主要通过脑啡肽酶降解[5],故通过抑制脑菲肽酶,可以升高血浆心房利钠肽及B型利钠肽水平。但是由于脑菲肽酶的底物具有多样性,单纯的ARNI对高血压、心力衰竭患者几乎没有疗效,需要与 RAS 抑制剂联合应用。由ARB和ARNI以几乎1 ∶1摩尔化合构成的新型复合物诺欣妥,能更好地发挥协同作用[4]。该药为口服制剂,便于心力衰竭患者长期使用。

2 诺欣妥在心力衰竭患者中的临床应用

2.1 治疗射血分数保留的心力衰竭 射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者占心力衰竭患者的50%,其发病率和死亡率高,目前尚无有效的治疗方法[6]。有研究结果显示,给予诺欣妥(2次/d,滴定至200 mg)治疗的HFpEF患者N末端B型利钠肽前体(N-terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP)水平的下降幅度大于缬沙坦(2次/d,滴定至160 mg)治疗(P<0.05),并且诺欣妥的耐受性良好[7]。一项3期临床试验报告[8-9]显示,将4 822例HFpEF患者,随机分为诺欣妥组(200 mg,2次/d)和缬沙坦组(160 mg,2次/d),中位随访35个月,结果显示,两组患者心力衰竭住院率和心血管死亡率无差异,但诺欣妥组患者的健康相关生活质量总评分高于缬沙坦组,心功能改善更好,肾功能恶化率降低(P<0.05)。McMurray等[10]报告,女性HFpEF患者年龄较大、肥胖者多、冠心病少、估计的肾小球滤过率和NT-proBNP水平较低。给予诺欣妥治疗后女性患者的心力衰竭住院率和心血管死亡率低于缬沙坦组(P<0.05),女性患者从诺欣妥治疗的获益主要是降低住院率,认为诺欣妥治疗HFpEF的治疗效果与性别有一定关联,但目前其机制尚未明确。

2.2 治疗急性失代偿性心力衰竭 对于急性失代偿性心力衰竭(acute decompensated heart failure,ADHF)患者,掌握启动诺欣妥治疗的时机非常重要。有学者[11-12]将血流动力学稳定的射血分数降低的ADHF患者随机分为诺欣妥组(起始剂量50～100 mg,2次/d)和依那普利组(起始剂量2.5～5 mg,2次/d),结果显示,诺欣妥组NT-proBNP水平降低率高于依那普利组,诺欣妥组NT-proBNP水平、心力衰竭再住院率或心血管死亡率均低于依那普利组(P<0.05),表明诺欣妥可有效改善患者心功能。提示ADHF患者病情稳定后,应及早应用诺欣妥治疗。Wachter等[13]将1 002例患者随机分为出院前和出院后(1～2周)启动治疗组,分别于出院前和出院后启动诺欣妥治疗，结果显示,治疗10周内,两组均有50%的患者达到诺欣妥的目标剂量,且在随访期终点时(6个月)依然维持稳定剂量；86%的患者持续使用诺欣妥大于两周；两组患者的药物不良反应事件发生率和停药率相似。提示ADHF患者出院前或出院后启动诺欣妥治疗均可行,患者总体耐受性良好。

2.3 治疗射血分数降低的心力衰竭 射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者虽然接受了RAS抑制剂和β受体阻滞剂治疗,但发病率和死亡率仍然较高,迫切需要更新治疗方案。有学者[14]将8 442例心功能Ⅱ～Ⅳ级、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤35%、利钠肽水平升高的心力衰竭患者随机分为两组,在标准的抗心力衰竭药物治疗基础上,诺欣妥组给予诺欣妥200 mg/次,2次/d,依那普利组给予依那普利10 mg/次,2次/d,中位随访时间为27个月。结果显示,诺欣妥组心血管死亡率、心力衰竭再住院率、全因死亡率及血清肌酐、血钾水平均低于依那普利组(P<0.05),提示诺欣妥可有效改善患者临床症状,提高生活质量,安全性、耐受性好。

还有研究表明,诺欣妥治疗HFrEF的疗效优于依那普利,诺欣妥可持续降低患者NT-proBNP、肌钙蛋白水平,延缓患者肾功能恶化、降低高钾血症、室性心律失常、心源性猝死发生率及再就诊率[15-17]。研究还发现,对于合并糖尿病、慢性肾病和高血压的HFrEF患者给予诺欣妥治疗其疗效更好[17]。

最近,Solomon等[18]的一项临床研究结果显示,诺欣妥治疗HFrEF的疗效优于RAS抑制剂治疗,HFrEF治疗后患者心力衰竭再住院率、心血管死亡率、全因死亡率均低于RAS抑制剂治疗；与男性相比,女性的治疗获益可延伸至LVEF<50%的患者。这表明诺欣妥治疗心力衰竭患者其疗效与射血分数相关,主要获益人群为HFrEF患者。

3 相关治疗指南推荐诺欣妥治疗心力衰竭

欧、美相关学会先后更新了心力衰竭治疗管理指南,均推荐诺欣妥作为慢性心力衰竭治疗药物，2017年美国心力衰竭管理指南推荐 LVEF≤35%的HFrEF患者使用诺欣妥治疗,推荐心功能Ⅱ～Ⅲ级、可以耐受 ACEI/ARB治疗的HFrEF患者采用诺欣妥治疗[19-21]。2018年我国修订的心力衰竭诊治指南[22]也将诺欣妥列为ⅠA类推荐,指出心功能Ⅱ～Ⅲ级、有症状的HFrEF患者,若能够耐受ACEI/ARB治疗,则推荐以诺欣妥替代ACEI/ARB。综合当前各国指南和相关临床研究,建议符合下列条件的患者可考虑使用诺欣妥[23-24]：(1)LVEF≤40%的患者；(2)心功能Ⅱ～Ⅳ级的患者；(3)既往无因ACEI/ARB治疗导致的血管性水肿或不可接受的副作用。应用诺欣妥治疗时,起始剂量宜小,如患者能耐受,2～8周后加至目标剂量(200 mg/次,2次/d)。用药过程中注意监测血压、肾功能和血钾。但是最近加拿大心血管学会更新的心力衰竭治疗指南不建议HFpEF患者常规使用诺欣妥[25]。

4 小 结

诺欣妥治疗可改善HFrEF患者的临床结局。根据各治疗指南推荐,对于有适应证的心力衰竭患者,应在常规治疗基础上使用诺欣妥治疗,可改善患者临床症状,降低患者再住院率和死亡率。临床上应根据患者具体情况,充分评估病情,灵活掌握药物启动时机和使用剂量。