新型冠状病毒肺炎患者病情严重程度与临床特征的关系

邹义龙 余贻汉 刘尧蓓 何 聪 徐 波 范存愈 王 波 张继先

(1 湖北省中西医结合医院呼吸与危重症医学科，武汉市 430000；电子邮箱：zouyilonguu@163.com；2 湖北省妇幼保健院小儿内科，武汉市 430000；3 辽宁中医药大学博士后科研流动站，沈阳市 110034)

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是由新型冠状病毒引发的传染性疾病，传染性强，所有人群普遍易感[1]，受感染患者主要累及肺部，部分患者可迅速进展为呼吸衰竭，最终导致死亡，该疾病严重威胁人类的身体健康及经济发展。截至2020年3月9日24时，我国累及报告确诊为COVID-19病例80 754例，累计死亡病例3 136例，现有确诊病例17 721例，其中重症病例4 794例[2]。加强对危重患者的救治，并有效防止普通型、重型患者转为危重型是减少病死率的关键。本研究通过回顾性分析不同病情的COVID-19患者的临床资料，以加强临床对危重型患者的认识，为不同分型患者的救治提供临床参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入2020年1～2月湖北省中西医结合医院呼吸与危重症科收治确诊为COVID-19的患者。纳入标准：咽拭子实时荧光定量聚合酶链式反应核酸检测阳性，诊断符合国家卫健委发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》[3]中的标准。排除沟通障碍的患者。共纳入128例患者，其中男性63例(49.2%)、女性65例(50.8%)，年龄(67.0±12.9)岁；有高血压36例(28.1%)、2型糖尿病8例(6.3%)、冠心病10例(7.8%)、脑血管病3例(2.3%)，甲状腺功能减退2例(1.6%)，肺气肿1例(0.8%)。

1.2 治疗方法 所有患者的治疗方案均参照国家卫健委发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》[3-6]执行。治愈或好转出院标准：体温恢复正常3天以上、呼吸道症状明显好转，肺部影像学显示炎症明显吸收，连续两次呼吸道病原核酸检测阴性(采样时间间隔至少1 d)。

1.3 资料收集 (1)一般资料，包括性别、年龄、基础疾病史等。(2)入院时辅助检查结果，包括血常规、降钙素原、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、血生化指标(肝肾功能、心肌酶谱及电解质)、淋巴细胞亚群、白细胞介素(interleukin,IL)等。淋巴细胞亚群采用流式细胞法应用流式细胞仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，型号：BriCyte E6)进行检测；IL采用化学发光法应用化学发光免疫分析仪(Siemens IMMULITE®1000 Systems)进行检测，试剂盒购自英国西门子医学诊断产品有限公司。

1.4 病情评估 按照《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》[3]对纳入患者进行病情评估，分为轻型、普通型、重型、危重型。均由2名住院医师完成，并由1名固定的副主任医师审校。

1.5 统计学分析 采用SPSS 21.0软件进行统计分析。计数资料以例数(百分比)表示，组间比较使用χ2检验；趋势检验采用χ2线性趋势分析；对符合正态分布的计量资料以(x±s)，组间比较使用单因素方差分析，非正态分布计量资料以[M(P25，P75)]表示，组间比较采用Kruskal-Wallis检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 128 例COVID-19患者的病情严重程度及预后 128例COVID-19患者中，无轻型患者，危重型患者45例(35.2%)，重型34例(26.6%)，普通型49例(38.3%)；治愈或好转出院103例(80.5%)，死亡25例(19.5%)，均为危重型患者，从发病到死亡的中位时间为20 d。

2.2 不同临床特征患者的病情严重程度及预后比较 不同性别、不同年龄段、是否合并基础疾病的患者之间病情程度及预后差异均有统计学意义(均P<0.05)，其中男性患者、年龄≥60岁患者、有基础疾病的患者危重型比例更高；在合并基础疾病的患者中，合并高血压的患者危重型比例更高。见表1。男性患者病死率高于女性患者，有基础疾病的患者病死率高于无基础疾病的患者(P<0.05)，且随着年龄的增加患者的病死率增高(P<0.05)，见表2。

表1 不同临床特征患者的病情严重程度比较[n(%)]

表2 不同特征患者预后比较[n(%)]

2.3 不同临床分型患者的临床症状比较 128例COVID-19患者主要临床表现为发热(112例，87.5%)、乏力(102例，79.7%)、食欲下降(98例，76.6%)、咳嗽(94例，73.4%)、胸闷喘息(92例,71.9%)及腹泻(31例，24.2%)等，部分患者还伴有肌肉酸痛(25例，19.5%)、恶心呕吐(15例，11.7%)。危重型、重型、普通型患者之间胸闷喘息、食欲下降的发生情况差异均有统计学意义(均P<0.05)，其危重型患者胸闷喘息、食欲下降发生率高于普通型(P<0.05)，但重型患者与危重型之间、重型患者与普通型之间差异均无统计学意义(均P>0.05)；不同分型患者之间发热、咳嗽、肌肉酸痛、乏力、腹泻、恶心呕吐的发生情况差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表3。

表3 不同临床分型患者的临床症状比较[n(%)]

2.4 不同临床分型患者的辅助检查结果比较

2.4.1 血常规、降钙素原、CRP：普通型、重型、危重型患者的中性粒细胞比例、CRP、降钙素原水平依次升高，淋巴细胞计数依次下降(均P<0.05)；危重型患者白细胞计数、中性粒细胞计数高于普通型，重型患者中性粒细胞计数高于普通型(均P<0.05)。见表4。

表4 3组血常规、降钙素原、CRP水平的比较[M(P25，P75)]

2.4.2 血生化指标：危重型及重型患者血清AST、乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase,LDH)水平均高于普通型患者，血清白蛋白水平低于普通型患者(均P<0.05)；危重型患者血清肌酸激酶、血清肌酐水平高于普通型患者，肌酸激酶同工酶MB(creatine kinase isoenzymes MB，CK-MB)高于重型与普通型患者(均P<0.05)；重型患者血清ALT水平高于普通型患者(P<0.05)；普通型、重型、危重型患者的尿素氮水平依次升高(均P<0.05)；血清钾在3组患者中差异无统计学意义(均P>0.05)。见表5。

表5 3组生化指标比较[M(P25，P75)]

2.4.3 IL-6、IL-10、IL-1β：普通型、重型、危重型患者的IL-10水平依次升高(均P<0.05);危重型、重型患者IL-6水平均高于普通型患者(均P<0.05)；危重型患者IL-1β水平高于普通型(P<0.05)。见表6。

表6 3组IL-6、IL-10、IL-1β水平比较[M(P25，P75)，pg/mL]

2.4.4 淋巴细胞亚群：普通型、重型、危重型患者淋巴细胞总数以及CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞计数均依次下降(均P<0.05)；危重型患者的B淋巴细胞、NK细胞计数低于重型、普通型患者(均P<0.05)，但普通型与重型患者之间差异无统计学意义(P>0.05)；3组 CD4+/CD8+比值差异无统计学意义(P>0.05)。见表7。

表7 3组淋巴细胞亚群水平比较[M(P25，P75)]

2.4.5 不同CD4+T淋巴细胞水平患者的病情严重程度及预后比较：结合我院CD4+T淋巴细胞的正常参考范围(404～1 612)个/μL，以及2003年SARS患者CD4+T淋巴细胞低于100个/μL或200个/μL时病死率明显升高[7-8]，按照CD4+T淋巴细胞计数≥404个/μL、403～201个/μL、200～101个/μL、≤100个/μL分为4组。不同CD4+T淋巴细胞计数患者之间病情严重程度比较差异有统计学意义(P<0.05)，其中CD4+T淋巴细胞计数≤100个/μL患者危重型比例最高；CD4+T淋巴细胞计数越低病死率越高(P<0.05)。见表8。

表8 不同CD4+T淋巴细胞水平患者病情严重程度及预后比较[n(%)]

3 讨 论

目前，COVID-19重症病例病死率较高，一项对52例COVID-19患者的研究显示重症患者病死率超50%[9]，所以对重症病例的系统分析显得十分重要。本研究共纳入128例COVID-19患者，其中危重型、重型患者为79例，死亡患者25例(19.5%)，死亡率较高主要与我科收治危重症患者较多有关。此外，男性、年龄大、有基础疾病的患者危重型比例及病死率均更高，其中男性、年龄≥60岁、有基础疾病的患者病死率分别高达27.0%、30.43%(21/69)、30.0%，这提示以上因素可能与COVID-19患者的病情程度及预后有关，应密切监测此类患者的病情变化。本研究中，合并高血压的患者危重型比例更高(P<0.05)。这可能是由于血管紧张素转换酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)蛋白与新型冠状病毒S蛋白的亲和力是SARS冠状病毒的10～20倍[10]，COVID-19患者血浆血管紧张素Ⅱ水平显著高于健康对照，而高血压患者血管紧张素Ⅱ水平异常升高，所以高血压患者病毒载量越高、肺部损伤程度越重，病情愈严重[11]。此外，本组COVID-19患者主要表现为呼吸道及消化道症状，其中胸闷喘息、食欲减退在危重型患者中更为常见，而发热、咳嗽、肌肉酸痛、乏力、腹泻、恶心呕吐等症状在不同病情患者之间并无明显差异，无明显特异性。

CRP作为感染急性时相的反应蛋白，对预测病原学无特异性，但联合降钙素原、IL-6对COVID-19患者病情评估及预后有帮助[12]。本研究中，普通型、重型、危重型患者的中性粒细胞比例、CRP、降钙素原水平依次升高，尤其是危重型患者CRP、降钙素原水平明显升高，提示可能合并有细菌感染。此外，危重型患者肝肾功能指标、心肌酶谱高于普通型患者，甚至部分患者的指标高于正常范围，一方面可能与机体缺氧及炎性因子损伤其他脏器有关，另一方面需要注意的是ACE2在人体各个组织广泛表达，需警惕新型冠状病毒侵犯其他脏器的可能。因此临床需要注意肺部以外的临床表现，如消化道、心脑血管等症状，做到早期预防及干预，避免出现多脏器功能障碍而影响预后。

病毒感染人体细胞后可诱导释放的单核细胞趋化蛋白-1、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等多种细胞因子，使巨噬细胞活化，从而释放大量 IL-1β、IL-6、IL-10等炎症因子，产生细胞因子释放综合征[13]，引发急性肺损伤，严重时引发急性呼吸窘迫综合征。本研究纳入的病例中，普通型、重型、危重型患者的IL-10水平依次升高(均P<0.05)，且危重型、重型患者IL-6水平均高于普通型患者(均P<0.05)，危重型患者IL-1β水平高于普通型(P<0.05)，即病情严重的患者机体的炎症因子水平更高，这与其他临床研究的结果[14]相似。其中，IL-6是多种炎症因子中的关键因素，其可诱导内皮细胞激活，激活的内皮细胞产生更多的IL-6，从而形成了一个恶性循环，因此细胞因子释放综合征的严重程度与IL-6的升高水平密切相关，可作为病情评价的重要指标[15]。目前，已有临床试验研究[16]使用托珠单抗抑制IL-6 受体活性，以降低COVID-19重症病例发生率，而针对细胞因子风暴，托珠单抗或将发挥重要作用。

淋巴细胞是适应性免疫的核心，各类淋巴细胞的数量及功能在不同的免疫应答过程中表现不同，因此淋巴细胞亚群的失衡是反映机体免疫应答的重要指标[17]。王福生院士团队对1例COVID-19死亡患者进行分析，发现其外周血CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞计数明显降低[18]，而存活的T细胞呈现功能耗竭状态[19]。本研究中，随着患者病情的加重，淋巴细胞总数以及CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞计数呈下降趋势(均P<0.05)，且危重型患者的B淋巴细胞、NK细胞计数低于重型、普通型患者(均P<0.05)；我们进一步根据CD4+T淋巴细胞计数对病例进行分层分析，结果显示CD4+T淋巴细胞计数≤100个/μL患者危重型比例最高；CD4+T淋巴细胞计数越低病死率越高(P<0.05)。另外，糖皮质激素可抑制T细胞的免疫，但其应用于病毒性肺炎的治疗一直存在争议[20]。糖皮质激素治疗COVID-19要符合相应的临床指征[21]，需选择合适的时机及剂量来调节患者的免疫状态。综上所述，检测COVID-19患者T淋巴细胞亚群，有利于疾病严重程度及预后的评估，或可为激素的使用时机及剂量提供参考。

总之，COVID-19患者主要表现为呼吸道及消化道症状；男性、高龄、有基础疾病的COVID-19患者病情更重、预后更差；与普通型病例相比，重症、危重型病例炎症指标、细胞因子水平更高，免疫功能明显受损，同时可合并多脏器功能障碍。COVID-19危重症患者的诊治是重点和难点，外周血中IL、T淋巴细胞亚群等对患者的病情程度及预后评估具有重要意义，进而及早临床干预，从而有效降低病死率。目前我们对新型冠状病毒感染人体的发病机制、临床规律等仍有诸多问题，需多领域进一步深入研究。