具有多孔结构的淀粉微球的制备及其性能的研究进展

张 瑞,杨甜甜,问娟娟

(陕西国际商贸学院医药学院，陕西省中药绿色制造技术协同创新中心，陕西 西安 712046)

淀粉微球作为药物载体和吸附剂，主要应用于药物靶向传输，具有生物可降解性较好、相容性良好、绿色环保、原料来源广泛等诸多优势[1]，受到了科研人员的关注。聂松柳等[2]采用反相乳液聚合法合成了淀粉微球，以乳酸环丙沙星为模型药物，研究了其载药性能，并测定了其载药量及包封率，结果表明，制备的淀粉微球对乳酸环丙沙星的载药量大于100mg·g-1，包封率可达60%。李仲谨[3]以反相悬浮法合成了多孔淀粉微球，采用粒度分析仪、比表面及孔径分析仪等多种表征手段，对微球表面孔道进行了表征分析，结果表明，多孔淀粉微球对OH-有明显的吸附作用，比表面积为7.696 m2·g-1，平均孔径为14.28nm，孔容积为0.219 cm3·g-1。上述研究结果均表明，多孔淀粉微球的应用较为广泛，值得去研究。与普通淀粉微球相比，多孔淀粉微球虽具有诸多优势，如孔隙发达、质地较轻、负载能力更强、扩散速率更快等，但对于多孔淀粉微球的应用研究却较少。本文从淀粉微球的制备、多孔的性质、载药方法等方面进行综述，并展望了多孔淀粉微球在医药领域的应用。

1 淀粉微球的制备

制备淀粉微球的方法很多[4]，常见的有物理法、化学沉淀法和反相微乳液法，最常用的方法是反相微乳液法。淀粉微球的制备方法存在很多缺点，如淀粉微球的产率较低，反应时间过长，传统方法制备的淀粉微球其力学性能差，不能获得良好的球形结构和光滑的表面等，导致其在载药和释药性能方面存在诸多缺陷[5]，限制了淀粉微球的应用范围和效果。与其他方法相比，采用反向微乳液法制备的淀粉微球具有许多优点，粒径均匀，甚至可以达到纳米级。随着科学技术的发展，淀粉微球的制备方法在不断改进，以期获得良好的理化性能和药物释放性能，进一步提高微球的药物释放控制能力。

1.1 物理法制备淀粉微球

物理方法主要以水或乙醇为介质，采用球磨技术[6]，依靠机械力将淀粉微球粉碎成小球。此种方法制备的淀粉微球，虽然表面看起来完好无损，但内部裂纹严重，同时淀粉微球粒度较大，表面不平整，易碎。因此，这种方法在制备和应用中受到限制。

1.2 化学法制备淀粉微球

与物理方法相比，化学共沉淀法更清洁、绿色，可生物降解，无毒、无抗原性。一般来说，磁性微球通常都采用此种方法制备。蓝平等[7]采用此法所合成的木薯淀粉磁性微球，具有规整的球型结构和较致密的表面结构。该方法的耗电少，不需要太多能量，主要用于制备磁性淀粉。

1.3 反相微乳液法制备淀粉微球

反相微乳液法是近年来发展起来的一种制备微球的新方法[8]，淀粉微球的制备大多采用该方法。该方法具备很多优点，如制备的微球粒径均匀，可达到纳米级，工艺操作简单，体系相对稳定等。其机理是淀粉溶于蒸馏水或碱性溶液中，再加入油相，在适当的乳化剂和机械搅拌条件下，最终形成W/O微乳液。这种方法操作简单方便，淀粉不易破碎。随着制备方法的不断改进和发展，反相微乳液法制备淀粉微球也逐渐得到改进和完善。

表1 几种制备淀粉微球方法的对比Table 1 Comparison of several preparation methods of starch microspheres

2 载药多孔淀粉微球

2.1 多孔淀粉微球

淀粉分子可以参与多种化学反应。由于其结构具有很多的活性中心，多孔淀粉微球具有孔隙多、质地轻、承载能力强、扩散速度快等优点，主要是淀粉酶活性在糊化温度以下形成的细胞产物。微孔淀粉的表面覆盖有直径约1μm的小孔，从表面向中心方向渗透。孔的体积大约占整个颗粒体积的50%。司晓菲等人[12]在对多孔淀粉微球的应用性能研究中发现，可采用冷冻干燥，或者加入致孔剂的方法，得到具有多孔的淀粉微球。SEM结果表明，随致孔剂用量增加，微球的形貌发生了变化，从少孔到密集，再到多孔，最后形成多孔网状结构。选取了模拟药物亚甲基蓝对多孔微球的负载能力进行实验，研究结果显示性能良好。

2.2 淀粉微球的载药方法

2.2.1 吸附法

将干燥的微球浸泡在药液中以吸收有效成分，操作简单，一次操作可吸收大量活性成分，适用于大多数药用液体，反应条件简单温和，并可保持药用成分的有效理化性质。但由于天然吸附性和可控性差，淀粉微球与药物活性成分的结合不紧密，缓释能力弱，载药能力稍差。由于该方法具有良好的经济效益，科研人员仍致力于改进吸附法，以弥补其不足。常用的方法是制备含离子淀粉的微球，有助于吸附载药组分，提高载药的选择性。

2.2.2 包埋法

包埋法是指在制备微球时直接将药物包在球内，也称直接法。适用于此法的主要是酶、白蛋白等大分子药物。利用药物和淀粉制备淀粉微球，形成水相和共沉，并嵌入淀粉微球。大分子微球的嵌入效果较好，但小分子微球的嵌入效果仍有待提高。

2.2.3 偶联法

偶联法是一种连接药物分子和微球的化学方法，是目前研究较多且广泛应用的方法。该方法适用于小分子的药物，但可选择的偶联化合物少之又少。此外，这种偶联往往是不可逆的，而且药物微球的缓释效果很差，可能会影响微球和药物成分所引发的一系列化学反应。

3 淀粉微球分类及其应用

3.1 淀粉微球种类

图1是淀粉微球的分类。姬广银[13]从两个方向对淀粉微球进行分类。第一个方向是带电性，可分为离子型和非离子型；另一个方面是磁性，可分为磁性微球和非磁性微球。当淀粉粒径在1～1000nm之间时，由于纳米颗粒的比表面积大，粒径小，所以称为纳米微球，具有稳定性高、吸附性能好的优点，更容易达到吸附平衡，从而通过组织间隙被细胞吸收。

图1 淀粉微球的种类Fig. 1 Types of starch microspheres

3.2 淀粉微球在药物载体中的应用

淀粉微球作为靶向制剂的载体，可以实现理想的靶向给药，在许多医学领域有广泛的应用前景。秦蓓[14]的实验表现了微球球形结构的崩解，淀粉微球的结构降解速率，远大于交联结构的淀粉微球的降解速率。鼻腔给药的方式，可减少对身体的伤害，并增大生物利用度。面对不适合口服或注射给药的患者，鼻腔给药成了一种有效的途径。由于鼻腔离大脑较近且有着不可取代的生理联系，因此可通过鼻腔给药的方式来治疗脑部的疾病。侯娇娇[15]在淀粉微球中注射了一种肠外药物，发现淀粉微球具有很好的药物缓释可行性，能显著影响药物的动力学性质。上述研究结果表明，载药淀粉微球可用于鼻腔给药、放射治疗和免疫分析，淀粉微球在医学中的应用极为广泛。

4 结语与展望

目前，对制备淀粉微球的传统方法而言，存在的问题如下：1)制备的微球表面粗糙，不够均匀，大多容易开裂；2)制备过程中使用的有机溶剂数量大，会对环境造成污染。因此，应进一步优化微乳液法制备多孔淀粉微球的工艺条件。优化可以从两方面进行，一是致孔剂的筛选研究，应研究开发性能更好、孔结构更易调控的致孔剂。二是对微乳液的制备方法进行优化，在制备过程中尽量选择一些环保的溶剂，以减少VOC的排放。另外在淀粉微球的载药研究方面，仍存在较大的提升空间。比如对于某些特定的药物，没有系统地对淀粉微球进行筛选研究，也没有对不同的载药方法进行筛选研究。随着制备技术的不断改进和发展，微乳液制备淀粉微球的方法将逐步完善，并为制药行业提供巨大的技术支持。淀粉微球的给药方法，可以为药物在体内的释放提供实验依据。