胰岛素评价模型与算法设计

严波文， 陈真诚， 魏子宁， 杨薛冰

(桂林电子科技大学电子工程与自动化学院，桂林 541004)

糖尿病已经成为一个全球问题，会对各国医疗体系造成较大的压力，降低生产率，减缓经济增速，特别是会对贫困的家庭带来灾难性后果[1]。据调查，患糖尿病人口最多的国家是中国，中国也越来越关注糖尿病领域的发展。

糖尿病的发病具有两个重要因素，一个重要因素是胰岛素抵抗(IR)，另一个重要因素是胰岛β细胞功能障碍[2]。这两个重要因素在临床工作中越来越受到关注。胰岛素抵抗会使得血糖升高，引起高血糖，高血糖常常会使得机体糖尿病发病。在胰岛素抵抗不是很严重的时候，采取适当的手段进行干预，能够有效地预防糖尿病的进一步发展和进一步恶化。胰岛β细胞功能障碍指的是胰岛β细胞不能够分泌足够的胰岛素来完成血糖代谢。胰岛素的缺乏是糖尿病的主要病因之一，在胰岛素抵抗与胰岛β细胞功能减弱的影响下，胰岛素无法很好地完成血糖代谢，进而将导致血糖升高。

目前，胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能的评估有多种办法，其中典型的方法包括高胰岛素正葡萄糖钳夹技术(hyper insulinemic euglycemic clamp，HEC)和微小模型。1966年，由Anders发明了HEC，1979年，DeFranzo等对该技术进行详细研究且进一步完善了该技术[3]。人体胰岛β细胞性能与胰岛素抵抗程度，通过正葡萄糖钳夹技术和微小模型可以得到准确地反映。在科学研究中，为了正确地反映胰岛素抵抗，常将正葡萄糖钳夹技术作为测量的“金标准”[4]。由于正葡萄糖钳夹技术在实际使用中，过程繁杂且价格昂贵，在实际医疗测量中，使用得较少。实际医疗中，常常是通过口服葡萄糖测验(oral glucose test，OGTT)和胰岛素释放试验来反映胰岛β细胞功能。此种方法需要在一段连续时间内多次对血糖和胰岛素水平进行测量。这种方法非常简单且可靠，不仅可以测定糖耐量水平还能同时了解胰岛素分泌情况[5]。随着人们越来越关注糖尿病的发展，用来评估胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能的指数越来越多，其中应用最典型的就是空腹状态指数(即测量机体的空腹血糖和胰岛素)，其中包括稳态模型(homeostasis model assessment，HOMA)和李光伟指数等[6]。因为简单，相对可靠，这些指数广泛用于流行病学研究。

人工神经网络应用了仿生学原理，通过模仿人体大脑内的神经元细胞与其组成的网络，构建了一种能够对系统复杂规律进行处理的数学模型。RBF(radial basis function)神经网络、BP(back propagation)神经网络都属于现在普遍使用的人工神经网络算法，能够对分类问题和预测问题进行处理。在很多有着复杂非线性和不确定性的问题中，都应用了人工神经网络，例如市场估计、图像与语音的识别、医疗诊断等[7]。

通过将人体的血糖值和其他生理参数输入到BP神经网络，通过训练及预测，得到胰岛素β细胞功能指数与胰岛素抵抗指数预测值和真实值的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

参照世界卫生组织(World Health Organization,WHO)1999年的诊断标准有关于正常糖耐量(normal glucose tolerance,NGT)和2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)，将试验对象分为 NGT 组和T2DM 组[8]。其中一组为NGT组:空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)小于6.0 mmol·L-1,餐后2 h血糖浓度(2 hours blood glucose, 2hPG)小于7.8 mmol·L-1,糖化血红蛋白(HbA1c)小于6.5%，共60例。另一组为T2DM组:当FPG≥7.0 mmol·L-1或2hPG≥11.1 mmol·L-1。Hb-A1c>6.5%,共40例。糖尿病患者为2018—2019年在合作的医院内分泌科中的2型糖尿病患者。

1.2 方法

1.2.1 口服糖耐量试验(OGTT)

试验对象应在进行OGTT实验前一日晚上22:00之后禁食空腹10 h左右于清晨07：00—09：00开始OGTT试验。分别在空腹、服糖后各个时间点测量相应的参数。注意事项：试验对象必须在5 min内喝完已经调好的葡萄糖，该葡萄糖一般由在300 mL水中加入75 g无水葡萄糖调制而成。

1.2.2 血糖和胰岛素的检测方法

血糖的检测常采用葡萄糖氧化酶法。胰岛素的检测常采用酶联免疫法(enzyme-linked immunosorbent assays, ELISA)。

1.2.3 胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能指数的计算

在进行 OGTT 试验的时候，测定空腹，空腹胰岛素浓度和糖负荷后各时间点的血糖，评价胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能的计算公式如下：

(1)稳态模型评估胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment insulin resistance,HOMA-IR)[9]计算公式如下：

R=G0Ι0/22.5

(1)

式(1)中：R为稳态模型评估胰岛素抵抗指数；G0为基础状态下(即空腹)的血糖浓度，mmol·L-1；I0为基础状态下的胰岛素浓度，μU·mL-1。

(2)空腹胰岛素敏感指数(insulin sensitivity index，ISI)，又被称为李光伟指数[10]，公式如下：

I=1/G0I0

(2)

式(2)中：I为空腹胰岛素敏感指数。

(3)稳态模型胰岛β细胞功能指数(homeostasis model modifiedβ-cell function index, HOMA-HBCI)[8]，公式如下:

H=20I0/(G0-3.5)

(3)

式(3)中：H为稳态模型胰岛β细胞功能指数。

(4)胰岛β细胞功能指数(modifiedβ-cell function index, MBCI)：与正葡萄糖钳夹试验有较好的关联性，能够可靠地评估胰岛β细胞的功能[11]，公式如下：

M=G0I0/(G2h+PG1h-2G0)

(4)

式(4)中：M为胰岛β细胞功能指数；G1h为进行试验后1 h的血糖浓度；G2h进行试验2 h的血糖浓度，mmol·L-1。

2 数据分析及模型建立

2.1 数据分析处理

表1 重要生理参数指标

从表1中可以知道T2DM组的HbA1c、FPG、2hPG均高于NGT组。

在本实验中，有一些不可避免导致样本数据出现异常和缺失的情况，例如在实际操作中，对OGTT实验各个采血点的时间没有把握好，或者是对样本送检的不及时，或者是在对某样本进行检测的时候，有些血液里的红细胞会发生破裂，出现溶血的情况。该数据集包含100个样本，每个样本9个输入参数与4个输出参数。下面是经过对样本的异常值和缺失值的处理后的样本数据[12]，如表2所示。

表2 处理后各参数的指标

2.2 模型的搭建

在MATLAB R2018a平台上进行研究，使用已经采集到的100例样本的生理参数作为BP神经网络输入层的输入，以胰岛素β细胞功能指数与胰岛素抵抗指数作为输出，搭建对胰岛素β细胞功能指数与胰岛素抵抗指数进行预测的模型。确定三层神经网络的隐含层中所含有节点数s的经验公式[12]，公式如下：

s

(5)

s≈log2m

(6)

(7)

(8)

(9)

(10)

根据BP神经网络的理论，可知该BP网络只需要设计成三层就可以满足要求，分别只含有一层输入层，单层隐含层，一层输出层[13]。该数据集包含100个样本，每个样本9个输入参数与4个输出参数。根据上述节点数s的经验公式，以及不断地改变激励函数，进行多次运行测试，得到各个指标参数，如表3所示。

表3 四个评价指标的参数选择

3 结果分析

3.1 性能评价指标

在该模型评价中，用均方根误差(root mean square error，RMSE)与相关性来评价该模型[14]的性能，性能指标计算公式如下所示：

(11)

(12)

式中：Y代表目标输出；Y*代表预测输出；N代表样本个数。

3.2 性能结果分析

使用BP神经网络对胰岛素的4个指标进行预测。预测结果如图1所示。从相关性系数可知，胰岛素评价指标的值与真实值有较好的相关性。

图1 BP神经网络预测4个胰岛素指标与期望值的对比Fig.1 Comparison of BP neural network prediction of 4 insulin indicators and expected values

综上所述，将健康人和2型糖尿病患者作为研究对象，利用BP神经网络，样本生理参数作为输入，以胰岛素β细胞功能指数与胰岛素抵抗指数作为输出搭建的胰岛素评价指标的预测模型能够较好地预测胰岛素评价指标。

4 结论

主要选择了健康人和2型糖尿病患者，研究该两组试验对象对葡萄糖的调节能力和血糖-胰岛素的作用机制。为了评价胰岛素的作用，通过选择空腹状态指数和MBCI进行胰岛素抵抗评价和胰岛β细胞功能评价。以基础状态下的血糖、服糖后各个时间点的血糖浓度和其他的参数作为输入层的输入，以上述评价指数为胰岛素特征参数，利用BP神经网络，搭建胰岛素评价预测模型，通过不断设置该预测模型的参数，使得该模型能够得到比较好的预测效果。该预测模型有助于对糖尿病的研究，对在大规模流行病学调查研究中非常有意义。若把该预测模型与无创血糖检测技术相结合起来，可以减少糖尿病患者的痛苦。