昆仙胶囊联合缬沙坦治疗糖尿病肾病Ⅳ期蛋白尿的临床效果

2020-07-31王慧敏吴毅伟陈祉娴

中国医药导报 2020年16期

王慧敏吴毅伟陈祉娴

[摘要] 目的探討昆仙胶囊联合缬沙坦治疗糖尿病肾病Ⅳ期患者蛋白尿的临床效果。方法选取2018年1月～2019年1月河北省唐山市中医医院住院的糖尿病肾病Ⅳ期患者61例，按照随机数字表法将其分为对照组和观察组。对照组30例予缬沙坦治疗，观察组31例在对照组基础上加用昆仙胶囊治疗。两组患者的治疗疗程为3个月。观察两组患者治疗前后24 h尿蛋白定量，肾功能指标[血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、内生肌酐清除率（Ccr）]，肝功能指标[血浆白蛋白（Alb）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）]及外周血白细胞（WBC）的变化，监测不良反应。结果治疗前，两组患者24 h尿蛋白定量比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，两组患者24 h尿蛋白定量均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。两组患者治疗前后组内、组间BUN、Scr、Ccr、Alb、ALT、AST、WBC水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。未发现有严重副作用而需要停药者。结论昆仙胶囊联合缬沙坦治疗糖尿病肾病Ⅳ期临床效果确切，可有效降低糖尿病肾病患者蛋白尿水平，从而能更好地保护肾功能，其安全性好，值得临床推广应用。

[关键词] 昆仙胶囊;缬沙坦;糖尿病肾病;蛋白尿

[中图分类号] R587.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2020）06（a）-0156-04

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Kunxian Capsules combined with Valsartan in the treatment of diabetic nephropathy stage Ⅳ proteinuria. Methods Sixty-one patients with diabetic nephropathy stage Ⅳ admitted to Tangshan Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hebei Province from January 2018 to January 2019 were selected. According to the random number table method， they were divided into the control group and the observation group. Thirty patients in the control group were treated with Valsartan， and thirty-one patients in the observation group were treated with Kunxian Capsules on the basis of the control group. The treatment course of the two groups was 3 months. The changes of quantitative comparison of 24-hour urinary protein ， renal function index（blood urea nitrogen [BUN]， serum creatinine [Scr]， endogenous creatinine clearance rate [Ccr]）， liver function index （plasma albumin [Alb]， alanine aminotransferase [ALT]， aspartate aminotransferase [AST]） and peripheral blood leukocyte （WBC） of the two groups before and after treatment were observed and the adverse reactions were monitored. Results Before treatment， the quantitative comparison of 24-hour urinary protein between the two groups was not statistically significant difference （P > 0.05）. After treatment， the quantitative comparison of 24-hour urinary protein in both groups was lower than that before treatment， and the observation group was lower than the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05 or P < 0.01）. There were no statistically significant differences in BUN， Scr， Ccr， Alb， ALT， AST and WBC levels between the two groups before and after treatment （P > 0.05）. No serious side effects were found that required drug withdrawal. Conclusion Kunxian Capsules combined with Valsartan is effective in the treatment of diabetic nephropathy stage Ⅳ， which can effectively reduce the level of patients with diabetic nephropathy proteinuria， so as to better protect renal function， and its safety is good， worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Kunxian Capsules; Valsartan; Diabetic nephropathy; Proteinuria

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常见的慢性微血管并发症，是导致终末期肾脏病的主要病因。而大量蛋白尿是加剧DN肾小球硬化、肾功能恶化的独立危险因素，因此减少尿蛋白的排出对于延缓DN的进展具有重要的意义[1-2]。血管紧张素转换酶抑制剂及其受体拮抗剂（ACEI/ARB）在DN的应用中已成为共识，但单一用药效果并不十分理想。不少学者仍在积极寻找更有效的方法，其中富有中医药特色的雷公藤属中药以其独特的作用受到关注，但此类药物已确知的肝肾、生殖毒性在一定程度上阻碍了其广泛应用[3]。昆仙胶囊为雷公藤属中药系列的第三代升级制剂，是以昆明山海棠、仙灵脾、菟丝子、枸杞子为主要成分的中成药，旨在通过加入补肾填精的中药拮抗雷公藤的肝肾及生殖毒性，发挥增强雷公藤药效，同时降低不良反应的作用[4]。本研究观察了昆仙胶囊联合缬沙坦对糖尿病肾病Ⅳ期蛋白尿的影响，对其临床治疗效果及不良反应进行了评估。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1月～2019年1月唐山市中医医院（以下简称“我院”）肾病科住院接受治疗的DN患者61例作为研究对象，按照随机数字表法将其分成观察组和对照组。观察组31例，男17例，女14例;年龄31～73岁，平均（58.4±6.3）岁;糖尿病病程6.0～14.5年，平均（11.6±2.4）年。对照组30例，男16例，女14例;年龄29～74岁，平均（57.6±5.5）岁;糖尿病病程5～14年，平均（10.8±2.6）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准同意。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①符合王海燕《肾脏病学》第2版制定的DN的诊断标准[5]及国际公认的Mogensen的DN分期诊断标准Ⅳ期者[6];②尿蛋白定量>1.5 g/24 h，肾功能水平在正常范围，即血肌酐（Scr）<132 μmol/L;③依从性好，能配合完成本研究;④患者对本研究知情，签订同意书。排除标准：①原发性及其他继发性肾脏疾病者;②严重心脏、肝脏疾病者;③血白细胞（WBC）<4.0×109/L者;④参与其他相关研究者。

1.3 治疗方法

两组患者均给予饮食控制（优质低蛋白0.6～0.8 kg/d糖尿病饮食），降糖药物口服治疗，血糖控制不达标时换用胰岛素，使空腹血糖控制在5.6～7.1 mmol/L，餐后2 h血糖<11.1 mmol/L;高脂血症者予他汀类降脂药;高血压者采用钙离子拮抗剂使血压控制在120～140/70～90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）;伴水肿者予呋塞米利尿等对症治疗的基础上，对照组给予缬沙坦（北京诺华制药有限公司，规格：80 mg，生产批号：X2299、X2330）80～160 mg，1次/d。观察组在对照组基础上联合昆仙胶囊（广州陈李济药厂，规格：0.3 g，生产批号：h31003、j31004）0.6 g口服，3次/d。两组患者均在治疗3个月后统计疗效。

1.4 观察指标

观察两组患者治疗前后24 h尿蛋白定量，肾功能指标[尿素氮（BUN）、Scr、内生肌酐清除率（Ccr）]，肝功能指标[血浆白蛋白（Alb）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）]及外周WBC的变化（全部用贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪测定）。记录两组患者治疗过程中出现的不良反应事件。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件对所得数据进行分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组内治疗前后比较用配对t检验，组间治疗前后比较用独立t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后24 h尿蛋白定量、肾功能检测指标的变化比较

治疗前，两组患者24 h尿蛋白定量比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，两组患者24 h尿蛋白定量均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。两组患者治疗前后组内、组间BUN、Scr、Ccr水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后肝功能、外周WBC的变化比较

两组患者治疗前后组内、组间Alb、ALT、AST、WBC水平比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.3 不良反应

对照组3例患者出现胃脘不适，加用泮托拉唑等药物后症状消失。2例肝功能轻度升高，1例白细胞减少，分别加用保肝及升白药物治疗后好转，均未退出治疗。1例出现皮肤色素沉着，未停药。观察组2例患者出现胃脘不适，加用泮托拉唑等药物后症状消失。3例肝功能轻度升高，加用保肝药物治疗后好转，未退出治疗。无1例出现白细胞减少。1例出现月经不调，未停药。两组患者中均无WBC计数低于3.0×109/L者。

3 讨论

DN的发生进展是众多因素共同作用的结果，涉及肾素-血管紧张素-醛固酮（RASS）系统的活化、糖代谢紊乱、炎症机制、肾脏血流动力学改变、足细胞损伤、细胞因子、氧化应激等多个环节[7-8]。DN主要病理的表现是肾小球的硬化，主要临床表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、高度水肿、高血压、肾脏形态和功能受损。其中大量蛋白尿是DN最具特征性和最主要的临床表现，是糖尿病肾损害持续进展的重要危险因素，因此，有效地减少尿蛋白的丢失是延缓DN发展的重要治疗措施。目前西医治疗以控制血糖、血压达标，调脂为主，以及使用ACEI、ARB等。缬沙坦属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，是治疗DN的基础和一线用药[9-10]，其降尿蛋白的机制可能是通过阻断AngⅡ与AT1受体结合，阻止AngⅡ诱导的生物学效应，通过保护肾小球足细胞，改善肾小球滤过膜选择通透性，使大孔变小，减少肾小球内细胞外基质蓄积，同时扩张肾小球出入球动脉，导致肾小球内高压下降，改善血管内皮功能等，可有效减少尿蛋白的排泄。研究报道证实了应用该药能够有效减少DN患者尿蛋白排泄，保护肾脏[11-12]。本研究亦证实了缬沙坦在治疗后24 h尿蛋白较治疗前改善。

循证医学表明炎症和免疫受损在DN的发生进展过程中有重要作用[13]，因此抗炎、免疫抑制是治疗本病的重要措施之一。昆仙胶囊为雷公藤中药系列的第三代升级复方制剂，由昆明山海棠、仙灵脾、菟丝子、枸杞子4味中药的提取物组成，具有强精祛风除湿、补肾养血通络的功效。昆仙胶囊的主要有效成分昆明山海棠，又名火把花、紫金皮，味苦、辛，性微温，具有祛风除湿、活血解毒之功效，为卫矛科雷公藤属。与中药的雷公藤含有较多相同的成分，具有较强的抗炎、细胞及体液免疫抑制、细胞因子拮抗、保护肾脏等作用[14-16]。通过仙灵脾、菟丝子、枸杞子的配伍意在加强免疫抑制作用，同时拮抗对肝肾、造血及生殖系统的影响。杨丽平等[17]实验研究发现，昆仙胶囊可减少C-BSA诱导的大鼠肾炎模型的尿蛋白排泄，抑制系膜基质增生、系膜细胞增殖，改善肾小球硬化及球囊黏连等病理改变，电镜发现昆仙胶囊可以减轻上皮下电子致密物的沉积以及足突的融和，此作用与激素相当，但没有激素影响生长发育的副作用，大鼠的一般状态及药物耐受性好。严美花等[18]证实昆仙胶囊对阿奇霉素诱导的大鼠肾病综合征有良好的治疗作用，其作用机制与减少尿蛋白有关。临床研究亦显示昆仙胶囊临床上被运用于狼疮性肾炎、过敏性紫癜性肾炎、慢性肾小球肾炎、原发性膜性肾病、肾病综合征等各种肾小球疾病的治疗，可有效改善患者机体的免疫状况，增加肾血流量，减少肾小球基底膜漏过蛋白，增加肾小管重吸收作用，从而减少尿蛋白的排泄[19-25]。但关于昆仙胶囊治疗DN鲜见报道，因此本研究采用昆仙胶囊联合缬沙坦治疗DN，结果显示对照组和观察组治疗后24 h尿蛋白定量均较治疗前降低，但观察组在降低24 h尿蛋白水平方面优于对照组，两组患者治疗前后组内、组间BUN、Scr、Ccr、Alb比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。需提到的是观察组随着尿蛋白的大量减少，血浆白蛋白有上升趋势，但差异无统计学意义（P > 0.05），这可能与雷公藤制剂直接的免疫抑制作用，肝功能合成障碍等有关，此与文献报道一致[26]。本研究结果提示，昆仙胶囊联合缬沙坦治疗DN可明显减少尿蛋白排泄，改善肾脏的病理损伤，保护肾功能，具有延缓DN进展的作用，为临床治疗DN提供了新手段。

昆仙胶囊副作用主要有肝功能异常、白细胞减少、胃肠功能紊乱、女性月经紊乱甚至闭经、男子精子减少等。本研究中仅5例患者出现轻度肝损害，5例出现胃肠道反应，1例出现皮肤色素沉着，1例出现月经紊乱，无WBC计数低于3.0×109/L者，没有发现因严重不良反应而需要停药者，提示采用昆仙胶囊治疗DN是安全可行的。

由上可见，昆仙胶囊联合缬沙坦降低DN患者尿蛋白水平作用明显，从而能更好地保护肾脏，且副作用少，值得临床进一步推广使用。但具体作用机制还有待于更深入地探讨，确切的疗效还需要大样本随机对照的临床研究进一步去证实。相信未来昆仙胶囊联合缬沙坦在治疗DN领域将得到发展，为DN患者带来更多利处。

[参考文献]

[1] 李惠秀，曹文富.糖尿病腎病发病机制及治疗进展[J].重庆医学，2013，42（21）：2545-2547，2568.

[2] 江岸林，褚小燕，万华堂，等.小剂量雷公藤多苷对糖尿病肾病蛋白尿影响的临床观察[J].中国中西医结合肾病杂志，2014，15（5）：444-445.

[3] 郭艳红，谭垦.雷公藤的毒性及其研究概况[J].中药材，2007，30（1）：112-117.

[4] 方铁岩.昆仙胶囊治疗类风湿关节炎40例临床观察[J].中国民间疗法，2017，25（7）：63.

[5] 王海燕.肾脏病学[M].2版.北京：人民卫生出版社，2008：56.

[6] 国家中医药管理局医政司.22个专业95个病种中医诊疗方案[M].北京：中国中医药出版社，2011：209.

[7] 陈志宏，颜勇，宋成军，等.糖尿病肾病发病机制研究进展[J].承德医学院学报，2010，27（2）：184-186.

[8] 王娜，邹大威.糖尿病肾病足细胞损伤机制的研究进展[J].医学综述，2019，25（20）：4087-4092.

[9] 姜梅玲.固肾方治疗Ⅳ期糖尿病肾病的临床疗效观察[J].山西医药杂志，2019，48（19）：2363-2365.

[10] 李雪侠，王锋，陈刚，等.胰激肽原酶联合缬沙坦对糖尿病肾病Ⅳ期患者的临床疗效研究[J].中国实用医药，2019， 14（25）：93-95.