仿制药一致性评价中快速确定参比制剂的方法及注意事项

李帅 陈桂良

摘 要 在开展仿制药一致性评价中，首先需准确确定参比制剂，并按照国家药品监督管理局的要求进行申请。本文介绍快速查询参比制剂的方法、常用网站以及在确定参比制剂时应注意的一些事项。

关键词 参比制剂 仿制药 一致性评价

中图分类号：R926； R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2020）13-0015-04

Methods and precautions for quick confirmation of reference preparation in consistency evaluation for generics

LI Shuai*， CHEN Guiliang

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT In the consistency evaluation of generics， it is necessary to accurately confirm the reference preparation and to apply according to the requirements of the National Medical Products Administration. This article introduces the method for quick inquiry of reference preparation， websites commonly used and some notices for confirming reference preparation.

KEy WORDS reference preparation； generics； consistency evaluation

截至2020年3月底，國家药政管理部门共发布了24批仿制药参比制剂目录（总计2 618个品规）。目前，国家药品监督管理局（National Medical Products Administration， NMPA）药品审评中心（Center for Drug Evaluation， CDE）正在公示第25 ～ 27批仿制药参比制剂目录（3批合计891个品规）。根据NMPA《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》[1]的规定，参比制剂主要由企业或行业协会自主选择，然后向CDE提出备案申请，由CDE组织专家审议，通过后对外公示，最后报NMPA发布。从已发布和公示的参比制剂品规数可以看出，我国仍有大量的仿制药需与参比制剂进行一致性评价。

根据《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》的规定，参比制剂的遴选顺序依次为原研药品、国际公认的同种药品和其他药品。原研药品是指在境内外首先获得批准且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品，是最理想的参比制剂。若原研药品不可及，则选择国际公认的同种药品作为参比制剂。国际公认的同种药品是指已在美国、欧盟或日本等获准上市并获得了参比制剂地位的仿制药。因此，对一种已在美国、欧盟或日本上市的药品来说，确定该药品的上市时间和参比制剂地位是决定其能否作为参比制剂的关键信息。查询美国FDA、欧洲药品管理局（（European Medicines Agency， EMA）以及日本药品和医疗器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency， PMDA）的药品数据库可确定一种药品的上市时间。FDA和PMDA药品数据库中还对已获参比制剂地位的药品给予明确标记，但EMA药品数据库中无类似标记，需通过查阅药品审评或评估报告才能确定其是否具有参比制剂地位。本文以NMPA发布或CDE公示的参比制剂为例，介绍如何查询药品的参比制剂地位信息。

1 主要药品数据库查询方法

1.1 FDA的药品数据库

FDA的橙皮书中列有参比制剂信息，因此可先通过橙皮书来查询药品的上市时间和参比制剂地位信息。例如，第21批仿制药参比制剂目录中列入的未进口原研药品瑞加诺生注射液，其在橙皮书中被载明于2008年4月10日获得美国批准，并有对照上市药品（reference listed drug，RLD）和 对照标准药品（reference standard，RS）的标记，具有参比制剂地位；列入的未进口原研药品咪达唑仑口服溶液，其为Hikma制药（美国）有限公司生产药品，2002年4月30日获得美国批准，在橙皮书中有RS的标记，同样具有参比制剂地位。通过查询橙皮书可以快速确定药品的上市时间和参比制剂地位信息，橙皮书是确定参比制剂时应首先检索的药品数据库。

1.2 PMDA的药品数据库

查询PMDA网站上的药品数据库可以确定药品在日本的上市时间。例如，对第22批仿制药参比制剂目录中列入的未进口原研药品吸入用色甘酸钠溶液，通过查询PMDA网站上的药品数据库并下载评估表（interview form，IF）文件，便能获知该药品在日本的最早上市时间为1982年11月22日，生产商为Sanofi公司。虽然通过IF文件可以获知一种药品的审评相关信息，但无法确定其参比制剂地位，故还需进一步查询日本橙皮书。不过，日本橙皮书仅对口服固体制剂的参比制剂给予标记，无其他剂型制剂的参比制剂信息。因此，若需要的话，应进一步查询日本厚生劳动省网站上的药价基准收载品目录来确定一种药品是否具有参比制剂地位。在日本，“先发医药品”的含义类似于我国的原研药品，在药价基准收载品目录中有“先发品”标记的药品具有参比制剂地位。

1.3 欧盟及其成员国药品监管机构的药品数据库

可以通过查询EMA网站上的药品数据库和药品管理局首脑（Heads of Medicines Agencies）的药品数据库MRI来获知药品在欧盟成员国的上市时间。由于EMA成立于1995年，因此其网站上的药品数据库中只有1995年后批准的药品审评信息，且无参比制剂地位信息。利用MRI可以查询欧盟成员国根据互认和分散程序批准的所有药品审评、审批信息，包括持证商、产品特性总结、说明书和公开评估报告等，其中产品特性总结中可见药品的上市时间，说明书中有药品产地的记载。例如，对第23批仿制药参比制剂目录中列入的未进口原研药品依折麦布瑞舒伐他汀钙片，查询MRI后知其持证商为Sanofi-Aventis S.R.O.公司，进一步查阅该药品的产品特性总结和说明书文件，便可获知其上市时间为2019年3月13日，产地为捷克。至于药品的参比制剂地位信息，部分药品可通过查阅其公开评估报告来获取。例如，对第22批仿制药参比制剂目录中列入的未进口原研药品注射用头孢他啶，通过查询MRI并查阅某种注射用头孢他啶的公开评估报告，可见其中有“The reference product is Fortum 1 g and 2 g powder for solution for injection， GlaxoSmithKline Pharma A/S， which has been authorised in EU for more than 10 years”[2]的表述，据此能够确定GlaxoSmithKline Pharma A/S公司的注射用头孢他啶具有参比制剂地位。

1.4 常用的药品数据库网址

一些常用的药品数据库及其网址如表1所示。

2 查询参比制剂信息时应注意的一些事项

由于各国均有自己的药品监管机构，同一药品在不同国家的上市时间并不相同，且药品名称、品规、处方、适应证、用法用量、包装、持证商、产地和参比制剂情况等也可能不同，故在确定参比制剂时应注意这些事项，避免备案申请错误的发生。

2.1 药品名称

查询参比制剂时，首先应注意所用药品名称是否恰当。例如，第21批仿制药参比制剂目录中列入的未进口原研药品吸入用硫酸沙丁胺醇溶液，其活性成分的英文名在欧盟为salbutamol sulfate，在FDA橙皮书中为albuterol sulfate。类似的，格隆溴铵吸入粉雾剂用胶囊，其活性成分的英文名在国内为glycopyrronium bromide，在FDA橙皮书中为glycopyrrolate。

2.2 药品品规

以第21批仿制药参比制剂目录中列入的未进口原研药品吸入用硫酸沙丁胺醇溶液为例，经查询发现其在欧盟有4种品规，而FDA橙皮书虽也收载了该药品的4种品规，且所有品规均以沙丁胺醇计，但两者间只有1种品规相同，其他品规均不同，持证商则均不同。因此，在查询参比制剂信息时应注意药品品规，不得混淆不同品规药品的参比制剂。

2.3 药品处方

第13批仿制药参比制剂目录中列入的进口原研药品盐酸羟考酮缓释片，其有9种品规，分别为5、10、15、20、30、40、60、80和120 mg；第24批仿制药参比制剂目录中列入的未进口原研药品盐酸羟考酮缓释片，其有7种品规，分别为10、15、20、30、40、60和80 mg。经查询可知，FDA先后批准过两种处方的盐酸羟考酮缓释片，它们均由Purdue Pharma LP公司生产。旧处方的缓释机制会因药品粉碎等而遭破坏，故有滥用可能，如再大剂量服用，还有潜在致死风险。新处方则不易被咀嚼、压碎和溶解，滥用可能大大降低，安全性也提高。旧处方已在美国撤出市场[3]，FDA橙皮书也删除了旧处方盐酸羟考酮缓释片，而仅收载新处方盐酸羟考酮缓释片。关注药品处方信息有助于了解药品本身的安全性和有效性特性，为仿制药研发立项提供更为科学、合理的依据。

2.4 药品适应证

第27批仿制药参比制剂目录（征求意见稿）中列有FDA橙皮书收载的乙酰唑胺片，规格为250 mg（高原病适应证）。经查询发现，该药品仅在美国获准治疗高原病，其他国家均未批准过此适应证。不过，我国高原病治疗选择有限，确定上述参比制剂研发仿制药还可满足临床需求。

2.5 其他

第27批仿制药参比制剂目录（征求意见稿）中列有未进口原研药品左甲状腺素钠片，持证商为Merck公司。但经查询FDA橙皮书发现，Merck公司的左甲状腺素钠片已撤出市场，并不具有参比制剂地位，具有参比制剂地位的是另外6种左甲状腺素钠片，且这6种左甲状腺素钠片均非原研药品。因此，在选择参比制剂时应注意我国对参比制剂的定义，找到正确的原研药品，如原研药品在美国已撤出市场或未获得参比制剂地位，可选择在欧盟或日本上市的原研药品。

3 讨论

查询FDA、PMDA和EMA等的药品数据库以获知药品的上市时间和参比制剂信息是确定参比制剂的常用方法，也是仿制药研发立项首先要做的工作，对日后仿制药研发的顺利进行具有重要作用。然而，自这些药品数据库得到的信息有时可能是有限的，如部分上市年份較早的原研药品信息难以确定；一些原研药品经多次转让，其最初信息已难以通过查询公开的药品数据库来获知；查询欧盟国家上市的原研药品信息有时存在非英语语言障碍，部分欧盟国家药品监管机构的药品信息不能查询，部分药品仅有再注册的更新时间，而未给出最早上市时间等。若仿制药研发或生产企业的科研经费相对宽裕，可借助专业数据库（如科睿唯安、爱思唯尔、药智网的数据库和Pharmaprojects等）来进行检索，以获知更为全面和准确的药品信息。

在美国、日本和欧盟国家，具有参比制剂地位的药品均是经其药品监管机构批准的上市药品。而我国发布的仿制药参比制剂目录中有未进口的原研药品，这些药品尚未获得我国药品监管机构的批准却具有参比制剂地位，反映出我国尚有大量的仿制药研发需求，也在一定程度上反映了尚有不少未被满足的临床需求。从解决未被满足的临床需求角度来看，确定未进口的原研药品为参比制剂是合理且必要的。当然，随着我国药品创新体系的完善，临床需求不断得到满足，以未进口的原研药品为参比制剂的情况将会越来越少。

新版《药品注册管理办法》已颁布，其第七条中指出：“药品注册管理遵循公开、公平、公正原则，以临床价值为导向，鼓励研究和创制新药，积极推动仿制药发展。”换言之，仿制药研发也需以临床价值为导向，在确定仿制药参比制剂时应选择相对更有临床价值的药品，即更能满足我国医疗需求、包括拥有特定适应证和更好安全性的药品。

参考文献

[1] 国家药监局. 关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告（2019年第25号）[EB/OL]. （2019-03-28） [2020- 04-03]. http：//www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/335958.html.

[2] Heads of Medicines Agencies. Public Assessment Report. Ceftazidim “BMM Pharma” 1 mg and 2 mg powder for solution for infusion/injection [EB/OL]. [2020-04-03]. https：// www.hma.eu/fileadmin/dateien/pipar/dk1591/parmod5_ dk1591ceftazidimbmmpharma.pdf.

[3] Food and Drug Administration， HHS. Determination that the Oxycontin （oxycodone hydrochloride） drug products covered by New Drug Application 20-553 were withdrawn from sale for reasons of safety or effectiveness [EB/OL]. [2020-04-03]. https：//www.govinfo.gov/content/pkg/FR-2013-04-18/ pdf/2013-09092.pdf.