科学监管推动药品全生命周期管理

肇晖

2020年全国“两会”期间，由人民网·人民健康主办的2020年全国两会“健康中国人”系列圆桌论坛在京举行。其中，在主题为“大国战略：药物创新与质量”的圆桌论坛上，多领域专家汇聚一堂，围绕创新药自主研发和药品质量管理体系中全生命周期管理模式探索方面话题进行深入研讨。上海药品审评核查中心（以下简称“中心”）副主任李香玉受邀出席论坛，并结合中心在药品全生命周期管理中開展的科学监管研究和实践，与各位与会专家进行交流互动，所谈观点和内容深受认同，也引发了行业对药品监管科学和全生命周期管理的关注。

李香玉介绍，目前国际上药品监管主要分为两种模式：一种是传统的按上市前、上市后区分的分段式监管模式；另一种是从研发、临床、审批到生产流通使用、监测直至淘汰退市的全链条监管模式，也就是全生命周期管理模式。从国外经验和国内监管实践来看，相较于分阶段监管模式，全生命周期管理模式以品种为主线、涵盖药品全生命周期各个环节，在将品种监管与体系监管相互融合、将药品各个监管条块有机结合形成完整链条方面具有一定的优势，能够通过统筹安排、整体把控，实现持续动态管理，是新时代药品监管模式的一种发展趋势。

如何让更加合理的监管模式发挥出更好的监管成效？2019年4月为全面贯彻落实习近平总书记有关药品安全“四个最严”要求，围绕“创新、质量、效率、体系、能力”主题，推动监管理念制度机制创新，加快推进我国从制药大国向制药强国迈进，国家药品监督管理局决定开展药品、医疗器械、化妆品监管科学研究，启动实施中国药品监管科学行动计划。

在中国药品监管科学行动计划的指引下，中心秉承“从实践中来，到实践中去”的研究准则，综合利用现代科学、技术、方法、标准，围绕保障药品安全、促进创新发展两条主线主动探索，在监管科学的研究和实践领域取得了丰硕的成果，也为此付出了艰辛的努力。近日，记者有幸采访了中心化学药品审评核查部（以下简称化药部）部长张景辰博士，了解了他们鲜为人知的努力和付出。

守底线

中心主要承担本市药品有关行政许可事项的技术审评和现场核查，以及本市药品生产企业、药品批发企业、药品零售连锁总部现场检查等职责。中心化药部目前只有9人，却要负责本市的化学药品审评及核查等相关任务，包括：负责全市化学药品研发注册质量管理，为全市化学药品研发机构和相关生产企业在药品注册申报过程中做好技术指导和服务；配合上海市药品监督管理局开展全市化学药品审评核查队伍药学方面的业务培训、技术指导和相关管理工作；开展相关的理论、学术、发展趋势和监管科学研究；承办上级单位交办的有因检查、专项任务等其他事项。

仅仅这样描述，可能大家对他们的具体工作职责还缺乏感性认识，在记者的追问下，张景辰博士介绍了几个数字：“去年和今年是药品再注册‘大年，全上海有3 000多个品种要完成再注册，这对中心和企业都提出了明确的数量和时间节点要求。另外，随着仿制药质量与疗效一致性评价工作的深入开展，从2018年下半年至今，中心已帮助企业向国家药监部门申报了160多个品种。2019年是创新药的丰收年，全国共有14个国产一类创新药获批上市，创历年来新高，其中有5个出自上海，占比超过1/3，这与中心努力为企业的注册申报做好咨询服务密不可分。”

尽管人手少、任务重，但为了保证药品质量、保障人民用药安全，他们本着为百姓用药安全把关、为上海医药产业健康发展出力的理念，不怕苦、不怕累，任劳任怨，自觉加班加点，长期超负荷工作，认真细致地审查每一份申请表和申报资料，审核每一份技术审评和现场核查报告。以法规和科学为准绳，严格按照ISO质量管理体系要求进行审查，严把资料审查关。在现场核查过程中，他们严格按照核查标准和要点，不放过每一个细节，经常核查到深夜，确保上报的申报资料真实可靠。

2019年底新修订的《药品管理法》正式实施，该法及其配套法规文件，对省级药品监管部门的监管职责提出更高要求。比如，随着药品上市许可持有人（MAH）制度的全面实施，对于药品监管的整体思路也发生了重大转变，新的监管体系下，国家层面主要负责药品的上市审批，而产品上市后的日常监管都将由省级监管部门负责。再如，对于企业生产工艺变更的审核，除了重大变更由国家局审核，中等、微小变更都将由省级药监部门管理。而随着生产技术的不断进步，企业的“变更”一直存在，对“变更”的评判也要与时俱进，这将大大增加审批的数量和难度。

“守底线”不仅仅意味着守住药品质量的底线，同时要守住民生的底线。2020年初，一场突如其来的新冠肺炎疫情扰乱了每个人的生活，给全世界带来了巨大灾难。作为保障公众健康的药监人，他们将自己的战场定位在保障患者有药可用、确保医护人员有充足的“弹药”，不让他们赤手空拳地与病毒战斗。

疫情就是命令，防控就是责任，非常时期，审评核查任务刻不容缓。2月11日，中心收到某企业来电，其新冠肺炎诊疗方案用药利巴韦林片以及可能有效药物磷酸氯喹片的药品再注册因疫情需要申请加急。中心第一时间安排审评人员提前介入，加强与企业沟通，做到随到随审，完成申报资料的同步确认提交，大大缩短了审评时间。短短3天时间，在市药监局的指导下，两个品种顺利完成所有审评审批流程，保障了患者急需药品的供应。同时，中心排摸了在办的抗疫药品、根据诊疗方案跟进药品保障、跟踪最新临床有效药品情况，做到守“土”有责、守“土”尽责，为打赢疫情防控攻坚战贡献自己的力量。

促发展

创新一直是上海医药产业的突出亮点。约94平方公里的张江科学城里，活跃着众多全国乃至世界领先的医药创新项目。每年全国批准的一类新药中，每3个就有1个源自上海张江，张江新药注册成功率在全国平均水平3倍以上，这是张江园区内科学家和企业家的劳动成果和智慧结晶，也离不开中心员工的辛勤付出。

药品监管是一把“双刃剑”，“守底线”是基础，但如果僵化地强调“监管”，就可能对“创新发展”形成障碍。如何权衡“药品安全”和“创新发展”之间的关系？这是考验中心监管智慧的难题。

中心成立于2016年，其成立正是为贯彻落实国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）和上海市加快建设具有全球影响力的科技创新中心的决策提供服务和保障，也是上海药监部门主动探索药品审评审批制度改革的重大举措。服务创新是中心成立的“初心”，中心成立4年来一直“不忘初心”，以包容审慎的态度、用持续完善的科学监管方法，帮助一个个创新成果在上海快速落地。

2017年5月12日，中心收到和记黄埔医药（上海）有限公司呋喹替尼及其胶囊的一类创新药申报，同时申请MAH试点。化药部负责具体对接，在申报前即与申请人沟通了申报资料准备和现场核查安排事宜，在收到企业申请后又采取了多组并行的核查方式，确保在最快时间里完成了资料的形式审查及现场核查工作。6月7日受理该申请后，多组人员加班加点，仅用12个工作日即完成了8家研究单位（含3家外省单位）的核查工作。充分体现了中心创新工作方式、支持本市药物创新研发和注册申报的快速和高效。

为了帮助企业加快审批，中心主动对全市近10年申报的创新药品种进行梳理，选择具有显著临床价值的新药和仿制药、成长空间大的中小型医药企业，加强服务力度和频次，所指导的品种包括治疗阿尔茨海默病新药“GV-971”、治疗糖尿病新药dorzagliatin、本市在研和申报的仿制药一致性评价品种等，着力推进新药、好药早日上市，也多次收到企业发来的感谢信和送来的锦旗。

为了规范药品研发阶段的质量管理，中心牵头组织上海一流的研发单位和生产企业，起草了《化学药品药学研发质量管理通用要求》团体标准，体现相关单位的技术和质量管理优势，指导行业规范发展，打造上海品牌。

为了規范高危药品的质量管理，与上海医药行业协会合作，共同起草了《窄治疗指数药物质量评价及标准制订的通用技术要求》团体标准，加强对窄治疗指数药物的全生命周期管理，保证人民用药安全。

面对单抗产品全球生产技术要求标准的空缺，通过起草《人用重组单克隆抗体制品生产通用技术要求》团体标准，为新型生物制品的生产管理提供指南，为相关药品生产质量管理规范（GMP）附录的制订提供准备。

为了更好地服务本市的药品研发和生产企业，与上海市生物医药科技产业促进中心、复旦大学药学院、药物制剂国家研究中心、上海科技大学等积极沟通，促使签订战略合作协议，共同做好本市的药品创新服务和药品监管科学研究工作。

为了促进长三角地区的产业协同发展和监管资源共享，中心积极推进上海与浙江、江苏、安徽之间的合作，负责起草了《长三角一体化发展药品检查和服务合作协议》，拟在检查员互派互认、联合开展咨询服务、联合培训、联合起草技术指南等方面加强协作。

强自身

科学监管离不开高素质的人才，“人力资源是第一生产力”这句话用在中心的管理上尤为贴切。中心有国际级和国家级检查员、劳模、“巾帼文明岗”和“工人先锋号”。来到中心之前，他们曾是科研机构的研究员、跨国公司的科学家、医药企业的“技术权威”、海外求学的学子和专业的“学霸”。但医药产品的创新日新月异，企业提出的问题层出不穷，这就需要中心持续不断地加强学科建设与人才培养、夯实监管科学发展的基础。

基于对药品监管科学的思考与探索，中心主动探索通过监管科学学科建设拓展研究维度，提高研究质量。组织放射性药物、吸入制剂、CAR-T等主题的学术研讨活动，参加国内外学术活动，学习先进经验、传递中国声音；积极参与省局课题申请和研究，总结监管科学的研究成果，形成可供科学监管的研究依据；发表监管科学相关论文专著表达研究观点，分享研究成果；与高水平科研院所战略合作，拓展知识资源、共享研究成果。他们积极探索创新监管方式，推动智慧监管，实践全链条监管机制，最终形成药品全生命周期监管的制度。为推进药品科学监管、促进上海生物医药产业高质量发展共同努力。

封面人物（从左至右）：朱娟、葛渊源、陈超、王晓曦、张景辰、刘朋、陈莉莉、王佳静