D-二聚体联合纤维蛋白降解产物预测急性主动脉夹层院内死亡风险的研究

潘小高，柴湘平，杨贵芳，贺华平，周阳，彭文

急性主动脉夹层是一种严重的大血管病变，约占急性主动脉综合征的85%～95%，近年来，急性主动脉夹层发病率上升,约为每10 万人中4～7例，约3%患者发生猝死，院内总死亡率27%以上[1-2]。患者不良预后常见于动脉夹层破裂或严重并发症（包括心包填塞、心肌或肠系膜缺血、脑缺血、急性肾功能不全等）患者[1]。早有研究发现，D-二聚体及纤维蛋白降解产物（FDP）是急性主动脉夹层患者院内死亡独立危险因素[2-4]，但鲜有联合两个指标预测急性主动脉夹层死亡风险的研究。本研究通过回顾性分析急性主动脉夹层患者入院早期D-二聚体和FDP 水平，并探讨其对急性主动脉夹层患者发生院内死亡的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集中南大学湘雅二医院2017年1月至2017年12月383例急性主动脉夹层住院患者的病例资料。所有患者均经血管彩色多普勒超声、胸部CT 或MRI 排除了肢体血管栓塞、肺栓塞，经病史和体格检查排除近期发生心肌梗死、脑血管意外、经历手术等患者。所有急性主动脉夹层患者均通过胸部CT、MRI 或者外科手术予以确诊。依据Stanford 分型,主动脉夹层分为A 型和B 型。从出现症状到确诊在14 天以内被定义为急性主动脉夹层，大于14 天为慢性主动脉夹层[3]。

依据患者院内结局分为生存组（n=317）和死亡组（n=66）。收集两组患者的一般资料、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、入院收缩压和舒张压、治疗方式、Stanford A 型主动脉夹层和Stanford B 型主动脉夹层的比例以及生化指标等。

1.2 研究方法

所有患者均在入院24 小时内抽取外周血，采用免疫比浊法检测D-二聚体和FDP 水平，全自动生化分析仪检测其余生化指标，由本院检验科负责测定。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0 软件进行数据分析。正态分布计量资料以均数±标准差（） 表示，组间比较采用独立样本的t检验或t'，检验；非正态分布计量资料以中位数（P25，P75）表示，进行Mann-Whitney U 检验。计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用单因素及多因素Logistic 探讨住院期间死亡的影响因素。绘制ROC 曲线确定D-二聚体和FDP 的敏感度+特异度最大值计算最佳临界点。采用Delong-Delong 非参数法比较两预测模型ROC曲线AUC 评价预测价值。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存组与死亡组一般资料比较（表1）

本组383例急性主动脉夹层患者中，男性307例（80.16%），平均年龄（52.72±12.26）岁。院内死亡率为17.23%（66/383)。死亡组患者的D-二聚体、FDP 水平、Stanford A 型主动脉夹层患者比例、非手术治疗的患者比例均明显高于生存组（P均＜0.001），入院舒张压低于生存组（P＜0.0001）。两组患者的其他一般资料差异无统计学意义（P均＞0.05），

2.2 急性主动脉夹层患者发生院内死亡的危险因素

进一步将单因素Logistic 回归分析中入院舒张压、Stanford 分型、治疗方式、D-二聚体水平、FDP 水平代入多因素Logistic 逐步回归方程，结果显示（表2）：手术治疗（OR=0.02，95%CI：0.01～0.06，P＜0.01）和B 型夹层病变（OR=0.02，95%CI：0.01～0.07，P＜0.01）是AAD患者院内死亡的保护因素，D-二聚体水平（OR=1.04，95%CI：1.00～1.08，P＜0.05）和FDP 水平（OR=1.01，95%CI：1.00～1.01，P＜0.05）是患者死亡的独立危险因素。

表1 死亡组和生存组患者的一般资料比较[例（%）]

表2 急性主动脉夹层患者院内死亡危险因素Logistic 多因素分析

2.3 D-二聚体联合FDP 预测患者院内死亡的预测价值

应用ROC 曲线分析D-二聚体联合FDP 对患者院内死亡的预测价值（图1），应用Logistic回归模型转化，形成D-二聚体联合FDP 的预测概率（D-二聚体+FDP）。ROC 曲线分析结果：当D-二聚体为4.45 μg/ml 的最佳界值时，AUC为0.748，敏感度、特异度分别为71.21% 和67.19%。当D-二聚体联合FDP 时，AUC 为0.776，采用Delong-Delong 非参数法比较两模型预测价值（表3），提示D-二聚体联合FDP 对患者死亡的预测价值优于单独应用D-二聚体的预测价值（P＜0.05）。

图1 D-二聚体及D-二聚体联合FDP 预测急性主动脉夹层患者院内死亡的ROC 曲线

表3 两模型ROC 曲线分析的比较

3 讨论

Stanford A 型急性主动脉夹层院内死亡率较高，可能与这类患者发生心包填塞、脏器灌注不良综合征等严重并发症相关[2,5]。本研究发现，D-二聚体、FDP、夹层类型、治疗方式与急性主动脉夹层患者院内死亡明显相关，与糖尿病、高血压、吸烟与院内死亡无关，这与既往研究一致[4-6]。本研究中，死亡患者的D-二聚体与FDP 水平显著升高，我们进一步应用ROC 曲线分析发现，D-二聚体联合FDP预测院内死亡的价值优于单独使用D-二聚体。

D-二聚体与FDP 均为纤溶产物，是凝血和纤溶过程的标志物。急性主动脉夹层患者的D-二聚体与FDP 水平升高可能与主动脉内膜破损撕裂、动脉平滑肌层中组织因子暴露，激活外源性凝血途径，促使凝血级联反应，继而激活纤溶过程有关[7]。Weber 等[8]于2003年首次应用D-二聚体作为急性主动脉夹层的诊断标志物；Hagiwara 等[9]曾研究发现FDP ≥5.6 μg/ml，诊断急性主动脉夹层敏感度为100%；随后大量研究证实[1,9-10]，急性主动脉夹层早期，D-二聚体与FDP 水平升高，可用于快速诊断。但随着急性主动脉夹层的进展，血流由破损的内膜进入动脉中层，由于血流压力的驱动作用，导致内膜及中层撕裂程度加重，后续凝血和纤溶过程愈活跃，因此，D-二聚体和FDP 也可以反映急性主动脉夹层的进展程度。Kitada 等[3]发现FDP ≥20 μg/ml 是Stanford B 型急性主动脉夹层患者1年不良预后的独立危险因素。Itagaki 等[11]发现,D-二聚体直接反映患者预后，与手术治疗方式、腔内血栓形成、脏器缺血等密切相关；国内有研究发现[12]，D-二聚体预测急性主动脉夹层患者死亡的最佳界值点为5.67 μg/ml。另一项研究发现，4.85 μg/ml 为D-二聚体的最佳界值点[13]。本研究发现，D-二聚体为4.45 μg/ml 时有较好的敏感度和特异度，ROC 曲线的AUC 为0.748，可能与患者病变比例不同、血管撕裂范围不同、年龄构成比不同有关。本研究发现，D-二聚体联合FDP 的AUC 为0.776，预测价值比单独应用D-二聚体更高，且随着D-二聚体和FDP值增大，预测院内死亡特异性越大。

先前研究发现，D-二聚体值越低，急性主动脉夹层患者存活可能性越大，D-二聚体阴性者甚至无需手术治疗。但Nitta 等[14]最近发现，33%的D-二聚体阴性患者却因心包填塞行急诊手术，死亡风险高，表明单独使用D-二聚体预测急性主动脉夹层短期预后有误判风险，尤其是D-二聚体阴性急性主动脉夹层，联合使用FDP 可以增加敏感度，及时发现高危急性主动脉夹层患者，减少漏诊。此外，有研究发现，D-二聚体随着年龄而增加，尽管进行相应年龄调整后，D-二聚体仍有假阳性可能[15]。D-二聚体与FDP 关系密切，但FDP 不受年龄、性别等影响，因此，D-二聚体联合FDP 可以减少假阳性存在。由于急性主动脉夹层发病凶险，快速评估病情对急性主动脉夹层治疗意义重大，其严重程度常与血管撕裂范围及部位相关，常依赖影像学手段评估，而D-二聚体和FDP 与撕裂范围成正相关，可快速获取、简单方便。

由于本研究是一项单中心观察研究，样本量偏小，需要进一步设计多中心、前瞻性、样本量大的研究加以证实；其次，本研究中急性主动脉夹层患者未区分完全血栓型、部分血栓型及非血栓型，后续研究将对急性主动脉夹层细化分型，进一步探讨。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突