丁苯酞软胶囊对早期老年性帕金森病的疗效观察

蒋 颖, 梁健芬, 张兴博, 李海沅, 苏博慧

(广西中医药大学第一附属医院老年病科，广西 南宁 530023)

帕金森病(Parkison's disease，PD)是一种以运动障碍和非运动症状为特征的神经退行性疾病。2016全球疾病负担调查显示在所有神经系统疾病中，人口老龄化使PD成为发病率增长最快的疾病[1]。现PD的药物治疗聚焦在多巴胺能途径，但此类药物并不能延缓和阻止疾病的进展。迄今为止，以阻止与延缓疾病进展为目的的修饰治疗在PD领域并未取得可喜的观察结果。强有力的证据表明，线粒体功能障碍、炎症和氧化应激的增加在PD的发病机制中起着关键性的作用，这些过程为检测潜在的神经保护剂提供了科学依据。本研究主要研究丁苯酞软胶囊对早期老年PD患者的临床疗效，并通过对血清学指标的检测分析其可能的作用机制。

1 资料与方法

1.1一般资料:选择2017年1月至2018年12月就诊于我院老年病科门诊或住院病房的PD患者82例。其中男47例，女35例，年龄60～90岁，平均(73.16±6.55)岁。采用随机数字表法将患者分为对照组(41例)和观察组(41例)。两组患者年龄、性别、病程、症状分型、入组前左旋多巴等效剂量(LED)等一般资料比较(见表1)，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：①疑似PD患者均参照中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组2016帕金森病最新诊断标准及诊断流程[2]，经2名神经内科主治医师及以上级别医师得出一致PD诊断结论。②早期老年PD患者指Hoehn&Yahr分级(H-Y分级)为1～2.5的60岁以上患者。③能配合完成本研究需要的量表评估及观察期12周内两次采血。排除标准：①反复脑卒中发作所致症状阶梯样进展的继发性帕金森病。②脑炎、颅脑损伤、药物、中毒引起的帕金森综合征。③患者存在其他神经系统疾病、精神障碍或疼痛性疾病影响量表评估的。④痴呆不能配合评分的患者。⑤丁苯酞过敏者。

表1 两组患者一般资料对比(n=41)

1.2方法:对照组给予左旋多巴和或多巴胺受体激动剂等多巴胺能药物，每日用药总量通过换算成左旋多巴的剂量，用LED来表示。观察组在此基础上加用丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司，生产批号：118170717)0.2g/次，3次/d。两组均连续治疗12周。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属知情并签署知情同意书。

1.3观察指标

1.3.1症状评定:治疗前后，根据患者运动症状累及范围及程度进行H-Y分期，应用新版世界运动障碍学会帕金森病综合评量表(MovementDisorder Society-Sponsored Revision UnifiedParkinson's Disease Rating Scale,MDS-UPDRS)对患者评估患者的运动症状和非运动症状。MDS-UPDPS第1部分(MDS-UPDRS-1)从认知、精神、睡眠、便秘等13项细则对非运动症状进行评定。第3部分(MDS-UPDRS-3)对患者语言、面部表情、强直、手指及肢体运动、姿势、震颤等18项运动情况进行评定。患者症状越重，评分越高。

1.3.2左旋多巴等效剂量(LED)：使用LED的换算公式(100mg左旋多巴=125mg多巴丝肼=100mg吡贝地尔=1mg普拉克索==100mg金刚烷胺=10mg司来吉兰=133mg卡左双多巴)对患者治疗前1d、治疗12周后1d的LED进行标准化。

1.3.3血清学观察指标:分别于治疗前1d、治疗12周后第1天清晨空腹状态时，采集患者静脉血，采血前嘱患者低脂饮食3日。采用比色法检测血清中超氧化物歧化酶(SOD)活性，酶联免疫吸附法(ELISA)检测丙二醛(MDA)、白细胞介素6(IL-6)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平。

1.3.4观察并记录两组不良反应发生:观察有无运动及精神并发症，有无胃肠道反应，治疗前1d、治疗12周后第1天均监测患者血常规、肝肾功能、心肌酶观察其有无不良反应。

2 结 果

2.1症状评分比较:两组患者治疗前的H-Y分级(见表2)、MDS-UPDRS-1及MDS-UPDRS-3评分相比较(见表3)，差异均无统计学意义，P>0.05；治疗后，观察组的H-Y分级、MDS-UPDRS-1及MDS-UPDRS-3评分均低于对照组，差异有统计学意义，P<0.05。

表2 两组患者治疗前后H-Y分级比较(n)

表3 两组患者症状评分比较分)

2.2LED:治疗前，两组LED比较，差异无统计学意义，P>0.05；而治疗后，观察组LED低于对照组，差异有统计学意义，P<0.05。见表4。

2.3血液学指标:两组患者治疗前SOD、MDA、IL-6、NSE水平对比无统计学意义，P>0.05；治疗后SOD较前升高，MDA、IL-6、NSE较前下降，观察组改善效果优于对照组，P<0.05,见表5。

表5 两组患者应激反应指标比较

2.4不良反应:两组患者血常规、肝肾功能、心肌酶等检查均未见明显异常。治疗后不良反应有头晕(观察组4例、对照组3例)、恶心(观察组3例，对照组4例)，两组比较无统计学意义，不影响继续用药，且均未出现其他不良反应。

3 讨 论

金森病是老年人最常见的神经系统退行性运动障碍疾病，与黑质纹状体多巴胺能神经元的选择性变性和全身各器官的α-突触核蛋白的聚集有关。研究表明，氧化应激可能是α-突触核蛋白聚集和神经退行性过程的重要且必不可少的上游因素，线粒体是PD氧化应激起始和繁殖的主要位点[3]。目前帕金森病的治疗方法集中在药物及手术治疗，目前治疗虽然能够有效控制症状，但不能阻止黑质多巴胺能神经元的丢失，并随疾病进展，药物疗效减退，剂量逐渐增增加，药物副作用日益明显，给疾病后期治疗带来困难[4]。因此，如何早期保护多巴能神经元，减轻机体氧化应激反应，改善线粒体功能，减缓神经系统退行性改变，成为治疗PD新的靶点。

在我国，芹菜籽治疗高血压、眩晕已有悠久的历史。直到1980年，从芹菜籽中分离合成的化合物L-3-正丁基苯酞，因其抑制血小板聚集、抑制神经细胞凋亡、抑制炎症反应、抗氧自由基、改善微循环、保护线粒体功能等多靶点的药理作用[5]，继被批准用于治疗急性缺血性卒中后，研究者正对其在神经退行性疾病领域展开进一步探索。在PD的动物实验中，经过丁苯酞治疗的PD大鼠脑组织中SOD活性明显升高，黑质中MDA的水平下降，SOD是一种关键的抗氧化酶，MDA是细胞内脂质过氧化物的产物，实验表明丁苯酞可以增加抗氧化酶的活性[6]。Chen Y[7]研究发现丁苯酞抑制氧化应激导致的小胶质细胞活化和神经炎症反应，降低小胶质细胞中促炎症因子IL-6的水平。虽然目前丁苯酞在PD的临床研究报道均显示其可改善PD患者的运动及非运动症状评分[8]，但这些实验入组的患者年龄轻，病程长，缺乏丁苯酞对PD早期及针对老年患者的临床研究。本研究针对早期老年PD患者，采用信度和效度更好的MDS-UPDRS评分量表进行症状的评价,显示联用丁苯酞软胶囊的观察组在运动症状及非运动症状方面的评分改善均优于对照组，同时LED优于对照组，差异有统计学意义。同时在外周血的检测显示，观察组治疗后的SOD活性较治疗前显著上升，MDA、IL-6较治疗前明显下降，与丁苯酞在动物实验的报道结果一致。

SOD、MDA及IL-6在外周血中的水平可能受心脏、肺脏、肾脏等器官的炎症反应及氧化应激所影响。而主要存在于神经元和神经内分泌组织中的NSE水平被认为是神经变性的标志，当神经元受损后，NSE被释放通过血脑屏障进入外周血液，进一步加重氧化应激反应，促进细胞凋亡[9]，被认为与帕金森疾病的严重程度有关。而丁苯酞对PD患者血清NSE的影响鲜有报道，本研究显示，观察组NSE较治疗前明显下降，差异有统计学意义，说明丁苯酞软胶囊减少老年PD早期神经元变性。

综上所述，丁苯酞软胶囊联合多巴胺能药物有助于改善早期老年PD患者氧化应激水平进而减少神经元的变性，减少多巴胺能药物的使用，改善疾病预后。但由于本观察不是双盲实验，样本量较小，有一定局限性，下一步需要更大样本量的进一步实验，去验证丁苯酞在老年早期PD的可靠性及安全性。