紫杉醇联合替吉奥与奥沙利铂联合替吉奥在胃癌辅助化疗中的比较研究

汪春梅，周国志

(南京医科大学附属逸夫医院肿瘤内科, 江苏 南京 210000)

胃癌(gastric cancer，GC)是一种致死率及复发率均较高的恶性肿瘤，研究指出，GC术后早期行辅助化疗可改善患者预后[1]。替吉奥属氟尿嘧啶类药物，可在体内转变为 5-氟尿嘧啶( 5-FU) 而起到抗肿瘤作用，研究证实，将其与紫杉醇等药物联用均可获得较好的化疗效果，并延长患者术后无进展生存期[2]。奥沙利铂是一种可抑制DNA 合成，并产生细胞毒性基抗肿瘤活性的新型铂类抗癌药物，已被证实与替吉奥等药物联合使用，并提高晚期GC、结直肠癌患者生活质量[3]。但目前关于替吉奥分别联合紫杉醇、奥沙利铂的疗效对比研究尚少。基于此，本研究对GC患者分别采用了替吉奥+紫杉醇及替吉奥+奥沙利铂辅助化疗，观察分析不同化疗方案对GC的疗效，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料:选取2016年10月至2018年10月我院诊治的GC晚期患者73例为主要研究对象，均经手术病理确诊。按照简单随机数字表法分为观察组(n=36)和对照组(n=37)，两组一般资料间差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。纳入标准：①年龄42～75岁，且血常规、肝功能检查正常者；②术前未曾接受过新辅助化疗者；③化疗前均已接受GC根治手术者；④均已签署知情同意书者。排除标准：①有严重心脑血管疾病者；②有其他恶性肿瘤者；③术后辅助化疗前就已存在肿瘤复发或转移者；④临床病例资料不全及缺访者。

表1 两组一般资料比较

1.2治疗方法:两组均于静滴药物前30min，采用苯海拉明、西咪替丁预防过敏。对照组:化疗周期口服替吉奥(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H20100135)+d1、d8静滴175mg/m2紫杉醇(上海中西三维药业有限公司,国药准字H20020705)。紫杉醇使用前初始剂量为30mg，无过敏反应后继续追加剩余剂量，其静滴时间需保证>3h；替吉奥2次/d，需连续口服14d。观察组:化疗周期口服替吉奥+d1，静滴130mg/m2奥沙利铂(南京制药厂有限公司,国药准字H20000685)，奥沙利铂静滴时间需保证>2h，替吉奥治疗方法同对照组，用药期间避免受凉，且禁止接触冷的物品。21d为1个化疗周期，两组均需连续治疗3个周期。

1.3观察指标:观察比较两组的近期疗效；并采用流式细胞仪检测免疫功能指标Ig A、IgG、Ig M水平；随访截止至2019年10月31日，每三个月通过电话随访，记录两组无疾病进展生存期(PFS)、总生存时间(OS，接受治疗至死亡或随访截止)，术后复发率及发生的不良反应。

1.4评价标准:①疗效评价标准：根据实体瘤疗效(RECIST)评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD),以SD以上为疾病控制。②按美国国立癌症研究所(CTCAE3.0)常见不良反应分级评价不良反应。

2 结 果

2.1两组近期疗效比较:观察组疾病控制率80.56%，对照组为75.68%，两组疾病控制率间差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组近期疗效比较n(%)

2.2两组化疗前后免疫指标变化:两组化疗后的Ig A、IgG及IgM指标均较化疗前有明显升高(P<0.05)；观察组Ig A及IgG 水平均较对照组有明显升高(P<0.05)；但观察组化疗后的Ig M水平则与对照组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组化疗前后免疫功能指标变化

2.3两组总生存时间比较:随访截止至2019年10月31日，观察组中有1例患者失访，对照组中有2例患者失访。观察组平均PFS为(16.64±11.42)个月，对照组平均PFS为(15.09±1.61)个月，Log-rank检验结果显示：组间差异无统计学意义(χ2=1.348，P=0.246)。见图1。观察组平均OS为(25.90±1.96)个月，对照组平均OS为(22.34±2.09)个月，Log-rank检验结果显示：组间差异无统计学意义(χ2=1.417，P=0.234)。见图2。

图1 两组PFS KM生存曲线比较

图2 两组OS KM生存曲线比较

2.4两组术后复发率比较:随访截止至2019年10月31日，观察组术后复发率28.57%(10/35)；对照组术后复发率34.28%(12/35)；两组术后复发率间差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5两组发生的不良反应比较:观察组患者周围神经毒性、恶心呕吐、血小板降低、白细胞减少发生人数与对照组比，差异不具有统计学意义(P>0.05)。中性粒细胞减少人数占比明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组发生的不良反应比较n(%)

3 讨 论

GC是一种常见的消化道恶性肿瘤，临床多给予根治术切除治疗，但术后患者常常出现转移和复发情况，可致GC患者死亡[4]。因此，如何控制术后复发率，延长患者生存时间为目前临床的研究重点。既往研究[5]表明，术后辅助化疗可有效改善GC患者的生存预后。替吉奥属氟尿嘧啶类药物，最初仅为晚期GC的一线治疗药物，其中所含的替加氟(FT)生物毒性低，且可在体内转变为5-氟尿嘧啶(5-FU)并起到抗肿瘤作用，另其中的吉美嘧啶(CDHP)可阻止5-FU降解，并维持血药浓度；奥替拉西(OXO)阻止5-FU连酸化，并减轻胃肠道反应[6]。紫杉醇是一种提取自短叶紫衫的抗微管蛋白，可在不损伤DNA的情况下，通过干扰微管功能，抑制细胞的有丝分裂，并促细胞凋亡，已被证实对于GC、乳腺癌等多种恶性肿瘤均有较好的抗癌作用[7]。研究[8]曾指出，选用奥沙利铂可治疗肝癌等多种癌症，但其可能引起周围神经毒性反应。基于此，本研究分别替吉奥+紫杉醇或奥沙利铂对晚期GC患者行术后辅助化疗，观察不同方案的化疗效果，以期为临床选择合适的GC术后辅助化疗方案提供指导。

国内对老年GC的研究[9]曾报道称，每周脂质体紫杉醇+替吉奥治疗GC的疾病控制率为69.5%与替吉奥+奥沙利铂的67.9%基本相当。本研究结果则表明，观察组疾病控制率80.56%，对照组为75.68%，组间差异无统计学意义(P>0.05)，略高于国内研究结果。存在差异的原因可能与年龄本研究中纳入的GC患者年龄在42～75岁，较国内研究的老年GC患者身体素质更佳，更能耐受化疗有关，因此本研究中疾病控制率也更高。且本研究结果还发现，随访截止至2019年10月31日，观察组平均PFS、平均OS与对照组间差异均无统计学意义(P>0.05)，与国内研究结果基本一致。提示两组化疗方案可使GC患者获得较为相似的生存时间。但另有国内对GC的研究[10]则指出，氟尿嘧啶+奥沙利铂的DFS、OS间均较紫杉醇+序贯替吉奥有明显延长。存在差异的考虑原因与两项研究中使用的药物治疗方案并不完全相同有关。

IgA、IgG及IgM均为免疫球蛋白，其中IgM是体液免疫中最早出现的抗体，而IgG则可调节吞噬细胞的吞噬作用，还可介导K细胞发挥ADCC活性，是较为重要的体液免疫抗体。国内对GC患者[11]研究也曾指出，奥沙利铂联合替吉奥可明显调节患者的CD4+、CD4+/CD8+水平。而本研究结果表明，与化疗前比，两组化疗后的Ig A、IgG及IgM指标均有明显升高，而观察组化疗后Ig A及IgG水平均>对照组(P均<0.05)，与国内研究[12]结果一致。提示替吉奥+奥沙利铂可明显提高GC患者的免疫功能。原因可能为替吉奥可与奥沙利铂协同发挥抗肿瘤作用，提高治疗效果，并可有效提高机体免疫功能。

本研究结果则显示，两组术后复发率间差异无统计学意义。但另有国内研究[12]指出，两组1～2年的复发率间差异无统计学意义，而奥沙利铂+替吉奥组3年复发率则明显低于紫杉醇+替吉奥组。存在差异的原因可能为本研究中随访观察时间较短，并未统计到所有患者的3年复发率，进而导致两组研究结果偏差。本研究结果还表明，观察组中性粒细胞减少人数占比明显<对照组(P均<0.01)。提示，替吉奥+奥沙利铂可明显改善服药后中性粒细胞减少的情况,原因可能为多数GC患者体质较差，无法耐受长期化疗，但奥沙利铂毒副作用小，且替吉奥中FT、CDHP、OXO可共同作用，减轻胃肠道毒性。因而两药联合可减少骨髓抑制，并可相对提高机体免疫力，使得患者更能耐受化疗，故而更能有效抑制中性粒细胞减少的情况。

综上所述，紫杉醇+替吉奥与奥沙利铂+替吉奥辅助化疗的近期疗效相似，且化疗后患者获得的生存时间也相仿，奥沙利铂+替吉奥可减少骨髓抑制的发生率，具有临床应用价值。同时本研究中尚存不足，如研究样本较小，未研究不同方案对GC远期化疗效果的影响等，需行进一步的大样本研究证实。