全反式维甲酸联合亚砷酸治疗初诊急性早幼粒细胞白血病的临床效果

刘冯 秦小虎 肖丁华

摘要：目的  探討不同诱导方案治疗急性早幼粒细胞白血病患者的近期疗效、远期预后及不良反应的差异。方法  选择2013年1月～2016年12月我院收治的30例急性早幼粒细胞白血病初诊患者，按照不同诱导方案分为砷剂组与化疗组，各15例，砷剂组予以全反式维甲酸（ATRA）联合亚砷酸治疗，化疗组以ATRA+化疗，比较两组近期疗效、远期预后及不良反应发生情况。结果  两组完全缓解率（CR）、达到CR所需时间、早期复发率及早期死亡率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组生存时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）;砷剂组1年、3年总生存率、无进展生存率均高于化疗组，但差异无统计学意义（P>0.05）;化疗组重度骨髓抑制发生率为86.67%，低于砷剂组的93.33%，但差异无统计学意义（P>0.05）。结论  ATRA加亚砷酸或ATRA加化疗均可用于初诊急性早幼粒细胞白血病的治疗，不影响患者的近期疗效、远期预后及不良反应，在普通三甲医院目前普遍严格控制用药的情形下，两种方案可以互相作为替换药物，不会因为药物供应缺乏影响正常临床诊疗活动。

关键词：全反式维甲酸;亚砷酸;化疗;急性早幼粒细胞白血病

Abstract：Objective  To explore the difference in short-term efficacy， long-term prognosis and adverse reactions of different induction regimens in the treatment of patients with acute promyelocytic leukemia. Methods  Selected 30 newly diagnosed patients with acute promyelocytic leukemia admitted to our hospital from January 2013 to December 2016， according to different induction schemes， they were divided into arsenic group and chemotherapy group， with 15 cases in each group， the arsenic group was treated with all-trans retinoic acid （ATRA） combined with arsenious acid， the chemotherapy group used ATRA + chemotherapy， compare the short-term efficacy， long-term prognosis and adverse reactions of the two groups. Results  There was no statistically significant difference in complete remission rate （CR）， time to reach CR， early relapse rate and early mortality between the two groups （P>0.05）; there was no significant difference in survival time between the two groups （P>0.05）; The 1-year， 3-year overall survival and progression-free survival of the arsenic group were higher than those of the chemotherapy group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）; the incidence of severe bone marrow suppression in the chemotherapy group was 86.67%， lower than that of arsenic 93.33% of the drug group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion  ATRA plus arsenate or ATRA plus chemotherapy can be used in the first diagnosis of acute promyelocytic leukemia， without affecting the patient's short-term efficacy， long-term prognosis and adverse reactions. In the case of the general third-class hospitals， the current strict control of medication， the two options can be used as replacement drugs， not because of lack of drug supply to affect normal clinical activities.

Key words：All-trans retinoic acid;Arsenious acid;Chemotherapy;Acute promyelocytic leukemia

急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是一种特殊类型的急性白血病。20世纪80年代我国首先将全反式维甲酸（ATRA）与亚砷酸（ATO）应用于APL患者的治疗，目前已取得显著的疗效，目前研究主要集中于将ATRA與亚砷酸联合用于APL的治疗[1，2]。ATRA加化疗是传统的有效诱导治疗方式，但存在感染、出血等严重骨髓抑制等并发症，而ATRA联合亚砷酸作为靶向治疗可有效减少严重并发症的发生。本研究选择我院收治的APL患者展开研究，旨在比较ATRA+亚砷酸、ATRA+化疗两大经典方案在APL患者诱导阶段的效果，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料  选择2013年1月～2016年12月桂林医学院附属医院血液内科收治的初治APL患者30例，男性13例，女性17例，年龄15～74岁，中位发病年龄38.5岁。纳入标准：①综合临床、骨髓形态学、骨髓组织病理、细胞遗传学、分子生物学等检查符合《血液病诊断及疗效标准》中APL的诊断标准;②年龄≥14岁。排除标准：合并其它恶性肿瘤的患者。本研究经医院伦理委员会研究通过后实施，已获得所有患者或监护人的知情同意。依据不同诱导方案分为砷剂组与化疗组，各15例。砷剂组中男4例，女11例;年龄15～47岁，平均年龄（34.67±12.21）岁;危险度分层：高危4例、中危4例、低危5例。化疗组中男9例，女6例;年龄16～74岁，平均年龄（38.40±14.06）岁;危险度分层：高危3例、中危7例、低危5例。两组性别、年龄及危险度分层比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2方法  诱导治疗：①砷剂组：ATRA（山东良福集团制药有限公司，国药准字号H20083494，规格：10 mg/片）口服25～45 mg/（m2·d），治疗28～40 d，亚砷酸静脉注射（黑龙江哈尔滨医大药业股份有限公司，国药准字号H19990191，规格：10 mg∶10 ml）10 mg/d，治疗28 d。根据治疗过程中白细胞数量变化适量加用化疗药。②化疗组：ATRA口服25～45 mg/（m2·d），治疗28～40 d，在ATRA应用第4天开始化疗，柔红霉素（浙江海正药业股份有限公司，国药准字号H33020925，规格：20 mg/支）25～45 mg/（m2·d），治疗3 d，阿糖胞苷（Pharmacia Italia S.p.A，进口药品注册证号H20040723，规格：0.1 g/支）150 mg/（m2·d），连用7 d。缓解后治疗：参照中华人民共和国卫生部急性早幼粒细胞白血病临床路径执行。

1.3观察指标  比较两组近期疗效、远期预后及不良反应发生情况，近期疗效包括完全缓解（CR）率、达到CR所需时间、早期复发及死亡率;远期预后包括生存时间、1年、3年总生存期、无进展生存期;不良反应按照WHO抗癌药物不良反应评估标准（CT-CAE）[5]评定患者的血液学不良反应（骨髓抑制）及其他非血液学相关毒性（心肺肝肾等脏器功能损害）等不良反应。

1.4评定标准  参照《血液病诊断及疗效标准》：CR：①临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征，生活接近正常或正常;②血象：外周血白细胞分类中无白血病细胞，血红蛋白≥100 g/L（男），90 g/L（女），中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L。③骨髓象：原粒细胞+早幼粒细胞≤5%。复发：经治疗获CR后出现下列之一者：①骨髓原粒细胞+早幼粒细胞>5%且≤20%，经过有效地抗白血病治疗1个疗程仍未能达到骨髓象CR标准者;②骨髓原粒细胞>20%者;③骨髓外白血病细胞浸润。早期复发：第1次CR后6个月内达到复发标准者。

1.5统计学分析  实验数据采用SPSS 15.0统计软件包进行分析，计量资料采用（x±s）表示，组间比较行t检验;计数资料采用[n（%）]表示，组间比较行？字2检验;生存分析应用Log-rank检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1两组近期疗效比较  两组CR率、达到CR所需时间、早期复发率及死亡率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2两组远期预后比较

2.2.1两组生存曲线比较    截止2019年12月31日，随访时间4.2～113.7个月，中位随访时间69.96个月;应用Kaplan-Meier法绘制两组的生存曲线，经Log-rank检验显示，两组生存时间比较，差异无统计学意义（？字2=2.071，P=0.150），见图1。

2.2.2两组生存指标比较  砷剂组1年、3年总生存率和无进展生存率均为100.00%（15/15），化疗组1年、3年总生存率和无进展生存率均为86.67%（13/15），组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3两组不良反应比较  诱导阶段化疗组出现2例中度骨髓抑制、13例重度骨髓抑制;砷剂组1例中度骨髓抑制、14例重度骨髓抑制。砷剂组出现轻度分化综合症6例，5例表现为胸闷、发热、白细胞迅速增高，1例体重增加伴双下肢轻度水肿，皆予以地塞米松及呋塞米后症状迅速缓解消失而无复发;两组未发现严重的非血液学相关毒性。化疗组重度骨髓抑制发生率为86.67%（13/15），砷剂组重度骨髓抑制发生率为93.33%（14/15），砷剂组重度骨髓抑制发生率高于化疗组，但差异无统计学意义（P>0.05）。

3讨论

现有研究显示，ATRA单药治疗APL的CR率、达到CR所需时间、早期死亡率、复发率、1年、2年和3年总生存率、PML-RARα融合基因转阴率、血浆、血小板用量及不良反应等多项指标均不如ATRA联合亚砷酸[3]，因此本研究未进行ATRA联合亚砷酸同单用ATRA进行比较。国内已经有研究尝试在ATRA联合亚砷酸方案基础上再联合其它化疗方案，虽然同单纯化疗[4]、ATRA联合化疗[5]或ATRA联合亚砷酸[6]等方案比较有长期生存率及不良反应小的优势，但该结论仍待进一步证实。有报道显示，在ATRA联合亚砷酸的基础上联合不同化疗药物的效果比较，其中联合高三尖杉醋碱可能具有一定的优势[7]，但上述方案均比较复杂，导致其实用性较弱何患者耐受性较差等不足。因此，对ATRA联合亚砷酸与ATRA联合化疗两大传统方案的研究仍是目前的热点探索方向，欧洲有学者针对近年当地大样本的APL儿童用药报道[8]。基于此，本研究从国内普通地市级医院医疗条件的角度出发，基于现实意义比较两种方案的治疗效果，探讨是否存在替代治疗方案。

近年国内关于砷剂的口服型同静脉注射型比较的研究发现，在改善患者凝血功能方面口服型砷剂未见劣势，包括非高危和高危APL患者[9]。国外类似研究采用口服亚砷酸[10]与国内研究采用雄黄青黛片不一样，口服剂型配方不如静脉注射型统一，并且药代动力学的个体差异和首关效应导致口服型砷剂始终不如静脉注射型砷剂确保获得明显而稳定的疗效，口服型砷剂突出的便利优势难以体现。虽然有研究另辟蹊径，引入纳米技术提高口服ATRA加口服砷剂在体内运输及利用的效率及减轻患者副作用[11]，但研究尚处于科研阶段，目前临床上应用静脉注射型砷剂依然是有效而可靠的经典方案。因此，本研究依然选择亚砷酸注射液（ATO）制剂。

本研究显示，ATRA联合亚砷酸方案在达到CR所需时间、早期死亡率等方面表现出一定的优势，而ATRA联合化疗方案在早期复发率方面具有一定优势，但两组之间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。随访生存分析发现，1年及3年总生存率ATRA联合亚砷酸均体现出一定优势，但两组之间比较差异仍无统计学意义（P>0.05）。同时，ATRA联合亚砷酸方案的临床实施过程中APL患者出现白细胞增高仍需要化疗加入，并不能完全排斥化疗的应用。另外，两组重度骨髓抑制发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。而ATRA联合亚砷酸组6例患者发生轻度分化综合征，主要表现为发热、胸闷，发生率类似于国内学者的报道[12]，但未曾出现国外学者报道的眼部分化综合征[13]等特殊情况，患者耐受性良好。

综上所述，ATRA加亚砷酸或ATRA加化疗均可用于初诊急性早幼粒细胞白血病的治疗，不影响患者的近期疗效、远期预后及不良反应，在普通三甲医院目前普遍严格控制用药的情形下，两种方案可以互相作为替换药物，不会因为药物供应缺乏影响正常临床诊疗活动。但本次研究纳入病例较少，未能做到亚组分析，这是本课题未来的研究方向。

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收稿日期：2020-05-14;修回日期：2020-05-25

编辑/成森