中医药治疗晚期肺腺癌的生存分析

阮兴秋

摘要：目的  观察中医药干预治疗晚期肺腺癌的效果及对患者生存期的影响。方法  回顾性分析2013年1月～2017年12月广西玉林市红十字会医院收治的80例晚期肺腺癌患者的临床资料，根据中医药参与治疗程度分为中医组（化疗、放疗、靶向治疗中任意一项+中成药或者中药汤剂治疗）和西医组（化疗、放疗及靶向药物），比较两组晚期肺腺癌患者的生存情况，采用Kaplan-Meirer法进行生存分析和Cox模型进行预后影响因素分析。结果  80例患者6个月、1、2、3、5年生存率分别为79.30%、52.51%、18.33%、2.73%、0，中位生存时间为370 d;中医组、西医组中位生存期分别为512 d、270 d，6个月、1、2、3、5年生存率分别为87.51%、65.23%、27.14%、15.22%、3.47%，65.12%、37.53%、16.25%、0、0。单因素分析显示，两组生存期比较，差异有统计学意义（P<0.05）。Cox多因素分析显示，血行转移、放射治疗、中医证型是影响晚期肺腺癌患者死亡的独立预后因素，根据相对风险系数及回归系数可知，血行转移是独立危险因素（B=1.625，RR=5.216），放射治疗（B=-0.915，RR=0.400）及中医证型（B=-0.287，RR=0.751）為独立保护因素。结论  中医药干预治疗能有效延长晚期肺腺癌患者的中位生存期，其中放疗及中医证型既是晚期肺腺癌预后的独立影响因素，又是独立保护因素，而血行转移则为独立危险因素。

关键词：晚期肺腺癌;中医药;生存分析;预后因素

Abstract：Objective  To observe the effect of traditional Chinese medicine intervention in the treatment of advanced lung adenocarcinoma and its impact on the survival time of patients.Methods  Retrospectively analyzed the clinical data of 80 patients with advanced lung adenocarcinoma admitted to the Red Cross Hospital of Yulin City， Guangxi from January 2013 to December 2017， and divided them into traditional Chinese medicine groups （chemotherapy， radiotherapy， targeted therapy） according to the degree of participation of traditional Chinese medicine Any one of the above + Chinese patent medicine or Chinese medicine decoction） and the Western medicine group （chemotherapy， radiotherapy and targeted drugs）， compare the survival of the two groups of patients with advanced lung adenocarcinoma， use Kaplan-Meirer method for survival analysis and Cox model Analysis of prognostic factors.Results  The 6-month， 1， 2， 3， and 5-year survival rates of 80 patients were 79.30%， 52.51%， 18.33%， 2.73%， and 0， respectively. The median survival time was 370 d; the median survival time of the Chinese medicine group and the Western medicine group 512 d， 270 d， 6-month， 1， 2， 3， 5-year survival rates were 87.51%， 65.23%， 27.14%， 15.22%， 3.47%， 65.12%， 37.53%， 16.25%， 0， 0. Univariate analysis showed that the difference in survival between the two groups was statistically significant （P<0.05）. Cox multivariate analysis showed that blood metastasis， radiotherapy， and TCM syndromes are independent prognostic factors that affect the death of patients with advanced lung adenocarcinoma. According to the relative risk coefficient and regression coefficient， blood metastasis is an independent risk factor （B=1.625， RR= 5.216）， radiotherapy （B=-0.915， RR=0.400） and TCM syndrome type （B=-0.287， RR=0.751） are independent protective factors.Conclusion  Interventional treatment with traditional Chinese medicine can effectively prolong the median survival time of patients with advanced lung adenocarcinoma. Among them， radiotherapy and TCM syndromes are both independent influencing factors and prognostic factors for advanced lung adenocarcinoma， and blood metastasis is an independent risk factor.

Key words：Advanced lung adenocarcinoma;Traditional Chinese medicine;Survival analysis;Prognostic factors

肺癌（lung cancer）分非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类，其中鳞癌、腺癌、大细胞癌等多种组织学亚型统称为NSCLC。2015年我国大约有733300肺癌患者，其中约610200人死于肺癌，根据相关数据统计，2015年我国肺癌患病总人数占所有癌症新发病例的17.1%，肺癌死亡人数比例为所有癌症死亡病例的21.7%，其中非小细胞肺癌占肺癌总数的85%左右[1]。肺腺癌是非小细胞肺癌中最常见的组织学类型，近年来发病率呈逐步上升趋势[2]。大约70%的非小细胞肺癌患者一旦确诊基本为晚期，失去手术机会，而肺腺癌对放化疗的敏感度低于鳞癌，晚期患者的5年生存率约为15%。晚期肺腺癌治疗主要以全身治疗为主，包括放化疗、靶向药物、免疫疗法及配合中医药治疗。放化疗效果差，靶向药物存在耐药及严重不良反应问题，免疫治疗不但价格昂贵，而且也存在严重不良反应。中医药治疗不但可以延长患者的生存时间，还对放、化疗有减毒、增效、增敏作用。基于此，本研究回顾性分析80例晚期肺腺癌患者的生存情况分析，评价中医药治疗晚期肺腺癌生存率的疗效，探索晚期肺腺癌患者的预后相关因素，旨在为中西医结合治疗晚期肺腺癌个体化诊治提供参考依据，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料  选择广西玉林市红十字会医院中西医结合科及肿瘤化疗科收治的150例晚期肺腺癌患者，所有病例均由我院电子病历系统检索，釆用回顾性方法进行病例查阅及相关资料收集，最终纳入符合相关标准的患者80例作为研究对象，其中女32例，男47例，年龄25～85岁。根据治疗方法将其分为中医组和西医组，病例入组时间为2013年1月1日～2017年12月31日，截止随访时间为2019年8月31日。

1.2诊断标准  西医诊断标准：符合《临床诊疗指南·肿瘤分册》中非小细胞肺癌的诊断标准，分期标准按AJCC 7th.ed肺癌TMN分期系统进行。中医诊断标准：参照《中药新藥治疗原发性支气管肺癌临床指导原则》[3]，在我科何健飞主任医师指导下进行中医辨证分型。肺脾阳（气）虚型：主症：咳嗽痰多，色白，纳少，恶风（寒）怕冷，舌质淡胖;次症：自汗，便溏，脉细或濡滑。气阴两虚型：主症：咳嗽少痰，气短，神疲乏力，口干不多饮，舌质红或偏红边有齿印，脉细或细软;次症：自汗，盗汗，纳少。痰饮内结型：主症：咳嗽，痰色白，质地清稀，伴有泡沫，伴胸闷气喘，喉间痰鸣，纳少，恶风（寒）怕冷，苔白腻，舌质淡胖或舌边有齿印;次症：自汗，便溏，脉沉或濡滑。气滞血瘀型：主症：咳嗽不畅，胸痛，伴有易怒，两胁肋胀痛，舌有瘀斑或瘀点;次症：胸闷气憋，口唇紫暗，痰血暗红，舌质暗，脉细涩。凡符合主症2项或符合舌征脉象，次症1项以上者即可确诊。

1.3纳入及排除标准  纳入标准：①经临床诊治、影像检查以及细胞学和病理学确诊的Ⅳ期原发性肺腺癌患者;②性别不限;③年龄≥18岁或<80岁;④曾在住院期间进行中医药治疗（包括口服中药方剂及静滴艾迪注射液）;⑤治疗者及家属同意配合，能有随访电话并可联系。排除标准：①病理类型为非腺癌的原发性肺癌及继发性肺癌的患者;②合并其他恶性肿瘤的患者;③不愿意或者病重导致全身器官衰竭无法口服中药者;④资料不完整者。

1.4方法  中医组治疗以辨证论治复方汤剂口服为主：痰饮内结证治以泻肺平喘、温阳散寒，予葶苈大枣泻肺汤加减：葶苈子12 g、大枣6枚（掰开）、桑白皮15 g、干姜15 g、桂枝12 g、苦杏仁10 g、紫苏子12 g、白芥子12 g、茯苓30 g、广地龙10 g、全蝎5 g、炙甘草6 g。肺脾气虚证治以益气化痰，健脾补肺，予六君子汤合导痰汤加减：党参15 g、炒白术15 g、茯苓15 g、法半夏12 g、陈皮10 g、制南星10 g、橘红10 g、厚朴10 g、枳壳12 g、僵蚕10 g、炙甘草6 g;气阴两虚证治以养阴益气、止咳化痰，予四君子汤合沙参麦冬汤加减：沙参12 g、麦冬10 g、五味子9 g、党参15 g、茯苓10 g、炒白术15 g、桔梗6 g、百合10 g、百部10 g、炙甘草6 g;气滞血瘀证治以疏肝理气、活血化瘀、消肿散结，予血府逐瘀汤合柴胡疏肝散加减：柴胡9 g、枳壳12 g、当归12 g、桃仁10 g、红花10 g、川芎10 g、桔梗6 g、制香附12 g、赤芍10 g、丹皮10 g、莪术10 g、炒山楂12 g、炙甘草6 g。用法用量：1剂/d，2次/d，水煎服，150～200 ml/次，2周为1个疗程，至少服用2个疗程;根据患者的具体情况，每1周调整中药处方一次。同时，结合辨病治疗，应用中药静脉制艾迪注射液（主要成分：斑蝥、人参、黄芪、刺五加;贵州益佰制药股份有限公司，国药准字Z52020236，规格：10 ml/支）30～50 ml/次，加入0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液250～500 ml静脉滴注，1次/d，2周为一个疗程。西医组参照 NCCN 临床指南的多线综合治疗方案，包括放疗、化疗、靶向观察治疗。

1.5评价指标  比较两组晚期肺腺癌患者的生存情况，采用Kaplan-Meirer法进行生存分析和Cox模型进行预后影响因素分析。统计患者中位生存期（MST）及6个月、1、2、 3、 5 年生存率;筛选出对晚期肺腺癌患者生存预后重要影响的单因素，包括：①患者自身因素：年龄、性别、吸烟及饮酒史;②肿瘤相关因素：基因检测病、确诊方式、灶解剖位置、转移部位;③合并发症如胸腔积液;④不同组别：中医组：化疗、放疗、靶向治疗中任意一项+中成药或者中药汤剂;西医组：单纯化疗、放疗及靶向药物。

1.6评价方法  通过调阅入组患者病历，并以电话、门诊、上门面访等方式调查患者的生存及治疗用药情况，随访截止时间为 2019 年 8 月 31 日。终点事件为死亡或末次随访，已死亡者视为完全数据，生存期为确诊时间至死亡时间;仍存活者视为截尾数据（删失数据）。

1.7统计学方法  采用 Excel建立数据库，数据统计分析采用 SPSS 17.0 软件。计量资料采用（x±s）表示，符合正态分布的行t检验，不符合正态分布则釆用两组间或多样本比较的秩和检验。计数资料采用（n，%）表示，双向无序的R×C 表资料采用？字2检验，单向有序多分类变量（等级资料）釆用秩和检验。运用Kaplan-Meier统计患者生存率及中位生存期，单因素分析采用Log-rank检验，采用Cox回归模型进行多因素的逐步回归分析。采用双侧检验，检验水平为α=0.05，P<0.05表示差异具有统计学意义。

2结果

2.1生存期观察  80例患者存活4例，死亡74例，失访2例;完全数据74例，截尾数据（删失数据）6例。患者整体中位生存时间370 d，6个月生存率为79.3%，1、2、3、5年生存率分别为52.5%、18.3%、2.7%、0。

2.2 Kaplan-Meier单因素分析  Kaplan-Meier单因素分析显示：不同组别及血行转移与患者的预后相关（P<0.05），而年龄、性别、确诊时方式、既往吸烟及饮酒史、病灶位置、化学治疗、靶向药物治疗、中医证型、治疗模式、放射治疗及合并胸腔积液与患者预后无相关性（P>0.05），见表1。

2.2.1不同组别对生存期的影响  中医组中位生存时间为512 d（95%CI：251.68～772.31），6个月、1、2、3、5年生存率分别为87.51%、65.23%、27.14%、15.22%、3.47%，西医组中位生存时间为270 d（95%CI：206.47～333.53），6个月、1、2、3、5年生存率分别为65.12%、37.53%、16.25%、0、0，差异并有统计学意义（？字2=8.727，P=0.003），中医组生存曲线图高于西医组，见图1。

2.2.2血行转移对生存期的影响  血行转移患者中位生存时间为180 d（95%CI：168.28～191.71），6个月、1、2、3、5年生存率分别为28.61%、0、0、0、0，无血行转移患者中位生存时间为424 d（95%CI：347.25～500.74），6个月、1、2、3、5年生存率分别为80.81%、54.82%、23.44%、9.13%、4.03%，差异并有统计学意义（？字2=12.837，P=0.000），无血行转移生存曲线图高于血行转移，见图2。

2.3 Cox 回归模型进行分析  将年龄、性别、有无吸烟及饮酒史、确诊方式、病灶位置、是否基因阳性、有无胸腔积液、有无血行转移、有无靶向药物治疗、有无化学治疗、有无放射治疗、中医证型引入Cox多因素分析模型，综合评价影响晚期肺腺癌患者生存期的预后因素。结果显示，血行转移、放射治疗及中医证型是影响晚期肺腺癌患者死亡的独立预后因素;年龄、性别、有无吸烟及饮酒史、确诊方式、病灶位置、是否基因阳性、有无胸腔积液、有无靶向药物治疗及有无化学治疗对生存率的影响没有显示出独立的预后价值。同时，根据相对风险系数及回归系数可知血行转移为（B=1.625，RR=5.216）独立死亡危险因素，放射治疗（B=-0.915，RR=0.400）及中医证型（B=-0.287，RR=0.751）为独立保护因素，见表 2～表4。

3讨论

众所周知，肺癌是一种恶性程度极高的呼吸系统肿瘤，其中肺腺癌的发生率约占肺癌的30%～50%，并且在近几年的调查中仍有明显的上升趋势。肺腺癌起病隐匿，大多患者就诊时己是晚期，预后差，如不治疗的患者中位生存期仅有4～5个月[4]，可见晚期肺腺癌预后差，治疗棘手。尽管免疫疗法的出现给基因检测阴性的肺癌患者带来了新的希望，但是有关研究显示[5，6]，肺癌的免疫治疗在基因阳性非小细胞肺癌患者中疗效欠佳，患者并未获得明显的收益，并且部分患者的副作用变得越来越严重，主要表现为肺炎、肝炎、胰腺炎、皮疹等[6]。中医药在治疗肺癌方面具有一定的优势，不仅可以延长患者的生存时间，还有助于改善患者的生活质量。中医药与放化疗协同作用，不但可以减轻放化疗毒性，还能增强放化疗的敏感性，甚至控制并发症，提高生活质量，降低肿瘤的复发、转移率。因此，探寻最佳的中西医协同治疗模式是目前临床工作中亟待解决的问题。

中医学认为，肺癌的病机以正气内虚，毒邪内侵为主。周岱翰[7]教授认为，肺癌病机主要与“痰”“虚”密切相关，其基本病机为“痰、虚、瘀、毒”，对于晚期肺腺癌患者，尤强调“痰”“虚”两字，其病机特征以“虚”为本，以“痰”为标，虚实夹杂。本研究在此病机基础上结合患者临床症状、舌苔及脉象进行辨证论治，将患者分为痰饮内结证、气滞血瘀证、肺脾气虚证、气阴两虚证4个证型并分别以温阳化饮、理气活血、健脾益肺、益气养阴辨证施治。气滞血瘀及痰饮内结证型表明患者以实证为主，正气尚可，可耐受攻伐，一般情况相对较好。正如古人所云“邪之所凑，其气必虚”，说明随着癌毒邪实逐渐侵蚀，正气虚弱，不可耐攻伐，一般情况差，因此肺脾气虚证及气阴两虚证两组证型情况较差，可见扶正抗癌不仅是治疗晚期肺腺癌的重要治则。

本研究结果显示，中医组中位生存时间及6个月、1、2、3、5年生存率均优于西医组。除此之外，血行转移、放射治疗、中医证型是晚期肺腺癌患者生存期预后重要影响因素，其中放射治疗及中医证型是预后独立保护因素，而血行转移则为预后独立危险因素。表明中医药治疗可降低晚期肺腺癌患者的死亡风险、延长生存时间、提高生活质量，使患者获益。因此，对于晚期肺腺癌患者，在条件允许的情况下，除了常规的化疗、放疗、靶向治疗等西医治疗，应坚持采用中药汤剂及中成药静脉针剂相结合中医综合治疗，为患者整体生存及生活质量带来益处。由于本研究属于回顾性研究，因此晚期肺腺癌患者具体生活质量及中医症候客观评价无法进行，今后将开展规范的前瞻性研究和构建健全的患者出院随访制度来弥补本次课题不足之处。

综上所述，中医证型是晚期肺腺癌独立保护因素，在晚期肺腺癌患者治疗过程中，中医药参与有着举足轻重的作用。血行转移是影响晚期肺腺癌死亡的独立危险因素，可为患者病情预后判断和中西医结合个体化诊疗的选择提供一定临床依据。

参考文献：

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[2]Tsubokawa N，Mimae T，Sasada S，et al.Negative prognostic influence of micropapillary pattern in stage IA lung adenocarcinoma[J]，Eur J Cardiothorac Surg，2016，49（1）：293-299.

[3]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）[M].北京：中国医药科技出版社，2002：208-211.

[4]Ⅵsbal AL，Leiglll NB，Feld R，et al.Adjuvant chemomerapy for eally-stae non-small cell lung cancer[J].Chest，2005，128（4）：2933-2943.

[5]吴一龙.免疫治疗：混沌、曙光、探索[J].循证医学，2017，17（4）：193-198.

[6]葉译楚.吴一龙教授回顾ESMO肺癌研究亮点--靶向与免疫继续引领潮流[N].中国医学论坛报，2017-09-18（3）.

[7]周岱翰，林丽珠，田华琴，等.益气化痰法为主中医药治疗方案对老年非小细胞肺癌中位生存期的影响：一项多中心、前瞻性临床队列研究[J].世界中医药，2014，9（7）：833-838.

收稿日期：2020-04-05;修回日期：2020-04-20

编辑/成森