肺炎克雷伯菌耐药率与常用抗菌药物使用强度的关系

刘冬玲 石磊

[摘要] 目的 探究肺炎克雷伯菌耐药率与常用抗菌药物使用强度的关系。 方法 选取2018年2月～2019年2月于山东省聊城市人民医院就诊的120例患者分离的菌株，将标本进行分离、培养，并采用全自动微生物鉴定系统与药敏试验进行分离、培养与鉴定，计算肺炎克雷伯菌耐药率与抗菌药物的使用强度。 结果 肺炎克雷伯菌对头孢唑林、头孢他啶、庆大霉素、青霉素、氨苄西林舒巴坦的耐药率较高;第三代头孢菌素类药物、含β内酰胺酶抑制剂的复方制剂、喹诺酮类及青霉素类药物的使用强度较高，而第一、二代头孢菌素类药物及氨基糖苷类药物使用强度较低;肺炎克雷伯菌耐药性与喹诺酮类（r = 0.674，P = 0.021）、青霉素类（r = 0.682，P = 0.019）、第三代头孢菌素类（r = 0.525，P = 0.033）、含β内酰胺酶抑制剂的复方制剂药物剂（r = 0.558，P = 0.029）呈正相关，与第四代头孢菌素类药物（r = -0.524，P = 0.036）呈负相关。与第一代头孢菌素（r = 0.146，P = 0.101）、第二代頭孢菌素（r = 0.104，P = 0.142）、碳青霉烯类（r = 0.123，P = 0.124）、氨基糖苷类（r = 0.173，P = 0.092）无相关性。 结论 肺炎克雷伯菌与常用抗菌药物使用强度有一定的相关性，临床使用药物时应合理选择抗菌药物，防止抗生素药物滥用。

[关键词] 肺炎克雷伯菌;耐药率;抗菌药物;使用强度;关系

[中图分类号] R978.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）06（b）-0193-04

Relationship between resistance rate of Klebsiella pneumoniae and the intensity of commonly used antibiotics

LIU Dongling   SHI Lei

Department of Pharmacy， Liaocheng People′s Hospital， Shandong Province， Liaocheng   252000， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between the resistance rate of Klebsiella pneumoniae and the intensity of commonly used antibiotics. Methods The strains isolated from 120 patients in Liaocheng People′s Hospital from February 2018 to February 2019 were isolated and cultured. Automatic microbial identification system and drug sensitivity test were used to isolate， culture and identify. The drug resistance rate of Klebsiella pneumoniae and the use intensity of antibiotics were calculated. Results The resistance of Klebsiella pneumoniae to Ceftriaxin， Ceftriaxone， Gentamycin， Penicillin and Ampicillin Sulbactam was high. The use intensity of third generation cephalosporins， compound preparations containing β lactamase inhibitors， quinolones and penicillins were high， and the use intensity of the first， second generation cephalosporins and aminoglycosides were lower. The drug resistance of Klebsiella pneumoniae was positively correlated with quinolones （r = 0.674， P = 0.021）， penicillins （r = 0.682， P = 0.019）， third-generation cephalosporins （r = 0.525， P = 0.033）， compound preparations containing β lactamase inhibitors （r = 0.558， P = 0.029）， and negatively correlated with fourth generation cephalosporins （r = -0.524， P = 0.036）. There was no correlation with the first generation cephalosporins （r = 0.146， P = 0.101）， the second generation cephalosporins （r = 0.104， P = 0.142）， carbapenem （r = 0.123， P = 0.124） and aminoglycosides （r = 0.173， P = 0.092）. Conclusion There is a certain correlation between Klebsiella pneumoniae and the intensity of commonly used antibiotics. Antibiotics should be selected reasonably in clinical use to prevent the abuse of antibiotics.

[Key words] Klebsiella pneumoniae; Drug resistance rate; Antibiotics; Use intensity; Relationship

近年来，随着抗生素的大量使用与不合理的滥用，细菌耐药性不断增强，目前细菌耐药性已成为全球医护人员共同面对的一大问题[1]。其中，肺炎克雷伯菌是一种临床分离率较高的革兰阴性菌，广泛存在于呼吸道、肠道、水源以及谷物中。其作为一种呼吸道感染的重要病原菌，能引起包括尿路感染、胆道感染、败血症等一系列严重疾病，严重者可能对患者的生命安全造成威胁[2-4]。由于抗生素的不合理使用，近几年，多重耐药性肺炎克雷伯菌不断出现，且其耐药率呈现逐年上升的趋势[5]。有大量文献报道，对喹诺酮类、头孢菌素类以及氨基糖苷类耐药的肺炎克雷伯菌已大量出现，目前由于对细菌耐药性主要集中于特定病原菌对特定药物的耐药机制，或特定抗菌药物对特定病原菌抑菌机制的研究上，对于细菌耐药水平与药物使用上研究较少[6-7]。近年来的研究表明，抗菌药物的用量与细菌耐药水平存在一定的宏观量化关系[8-9]。因此，本研究主要探究山东省聊城市人民医院（以下简稱“我院”）肺炎克雷伯菌耐药率、临床常用抗菌药物的使用强度，探究两者之间的相关性，为我院更为合理使用抗菌药物提供有价值的临床指导。

1 资料与方法

1.1 菌株来源

收集2018年2月～2019年2月于我院就诊的120例患者分离的菌株，且剔除同一患者相同标本中多次分离出现的相同菌株。

1.2 菌株鉴定与药敏试验

按照《全国临床检验操作规程》[10]分离送检的标本进行分离、培养，利用VITEK2-Compact全自动微生物鉴定系统（法国梅里埃公司）对分离培养后的细菌进行鉴定;药敏试验采用纸片扩散法（KB法）[11]，琼脂粉与培养基均购自生工生物工程（上海）股份有限公司（批号：20180123、20171121），药敏试纸购自杭州驰成医药科技有限公司（批号：20180102），2018年和2019年药敏试验分别按照2017年版和2018年版美国临床实验室标准化委员会（CLSI）制订的标准作为判断标准[12];质控菌株肺炎克雷伯菌ATCC700603购自卫生部临床检验中心。

1.3 抗菌药物使用强度

限定日剂量（DDD）按照世界卫生组织解剖-治疗-化学的药物分类系统中抗菌药物ATC/DDD分类计算（2014年版）[13]以及《新编药物学》[14]规定的日剂量计算（第16版），文献中未记录的按照药品说明书规定的日剂量为准。抗菌药物使用强度（AUD）使用平均每日每百张床位所消耗抗菌药物的DDD数表示，计算结果单位：DDD/100人/d，计算公式：AUD=累计DDD数×100/（同期全院出院人数×同期全院平均住院天数）[15]。

1.4 统计学方法

应用统计软件SPSS 20.0进行统计分析，细菌耐药性采用χ2检验，细菌耐药率与抗菌药物使用强度的相关性采用Spearman相关性进行分析，且为双侧检验，相关性的描述采用相关系数（r）表示，r > 0.8表示有较强的相关性，R2 > 0.7表示确定为专业意义。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 细菌耐药性

肺炎克雷伯菌对头孢唑林、头孢他啶、庆大霉素、青霉素、氨苄西林舒巴坦的耐药率较高，最高可达85.94%，对复方磺胺甲■唑、磷霉素耐药性在10%左右波动，对其他药物耐药性在20%～55%。见表1。

2.2 抗菌药物的使用强度

第三代头孢菌素类药物、含β内酰胺酶抑制剂的复方制剂、喹诺酮类及青霉素类药物的使用强度较高，而第一、二代头孢菌素类药物及氨基糖苷类药物使用强度较低。见表2。

2.3 肺炎克雷伯菌耐药性与抗菌药物使用强度的相关性分析

肺炎克雷伯菌耐药性与喹诺酮类（r = 0.674，P = 0.021）、青霉素类（r = 0.682，P = 0.019）、第三代头孢菌素类（r = 0.525，P = 0.033）、含β内酰胺酶抑制剂的复方制剂（r = 0.558，P = 0.029）呈正相关，与第四代头孢菌素类药物（r = -0.524，P = 0036）呈负相关。与第一代头孢菌素（r = 0.146，P = 0.101）、第二代头孢菌素（r = 0.104，P = 0.142）、碳青霉烯类（r = 0.123，P = 0.124）、氨基糖苷类（r = 0.173，P = 0.092）无相关性。

3 讨论

肺炎克雷伯菌是一种能引起泌尿道感染、呼吸道感染以及败血症等严重疾病的一种呼吸道革兰阴性病原菌，临床上多采用抗生素对该种细菌进行治疗，由于抗生素滥用，肺炎克雷伯菌的耐药性呈逐年上升趋势[16]。目前大量研究表明，肺炎克雷伯菌的感染与抗菌药物的使用强度之间有一定的宏观量化关系，AUD值在一定程度上能反映某一时期抗菌药物的使用，AUD值可以在某些程度上指导我们合理应用抗菌药物，减少乱用、滥用现象的发生[17]。

本研究结果表明，肺炎克雷伯菌对头孢唑林、头孢他啶、庆大霉素、青霉素、氨苄西林舒巴坦的耐药率较高，提示肺炎克雷伯菌对第一、二、三代头孢菌素类及青霉素类等药物呈现严重的耐药性。随着时间的增长，第三代头孢菌素类药物、含β内酰胺酶抑制剂的复方制剂、碳青霉烯类、喹诺酮类及青霉素类药物随时间的增长使用量逐年增长，提示由于前期某些耐药肺炎克雷伯菌的出现，某些抗生素对肺炎克雷伯菌已失去治疗作用，逐渐选择其他相对有效的治疗药物，进一步说明随着药物使用强度的增加，肺炎克雷伯菌对某些药物出现一定的耐药性，说明肺炎克雷伯菌的耐药性与抗菌药物的使用强度有一定的相关性，与陈少环等[18]研究结果类似。由于前期肺炎克雷伯菌对第一、二代头孢菌素出现耐药性，后期临床上两种药物的使用量逐渐减少，此时大部分患者对该药的耐药性维持在基本水平无变化。青霉素类药物是出现较早的一类抗生素，临床使用范围较为广泛，大部分患者刚开始对该类药物存在一定的抗药性，随着青霉素用量的逐渐增加，其耐药率也逐渐升高，高达85%，说明肺炎克雷伯菌对青霉素的耐药性已达到较为严重的程度。本研究结果表明，肺炎克雷伯菌耐药性与喹诺酮类、青霉素类、第三代头孢菌素类、β内酰胺酶抑制剂的复方制剂药物呈正相关，与第四代头孢菌素类药物呈负相关，提示肺炎克雷伯菌耐药性与抗菌药物的使用强度即AUD之间有一定的相关性。AmpC酶对于广谱β内酰胺类抗生素、第三代头孢菌素类药物具有一定的耐药性，AmpC酶的量大量增多，导致对此类药物的耐药性增高，该耐药性不能被β内酰胺酶抑制剂抑制，故肺炎克雷伯菌对β内酰胺酶抑制剂的复方制剂药物与第三代头孢菌类药物出现耐药性，本研究与谢思[19]、孙晓红等[20]研究结果相似。质粒携带喹诺酮类药物耐药相关基因A（qnrA）、qnrB、qnrC基因对于qnr蛋白进行编码，该蛋白能导致菌株对喹诺酮类药物的敏感性降低，出现较低水平的喹诺酮类药物的耐药性[21]。由于细胞膜上某些与抗生素结合的靶蛋白发生改变，该蛋白与抗生素的亲和力降低，青霉素不能与之正常结合，导致肺炎克雷伯菌对青霉素的耐药性逐渐增强[22]。肺炎克雷伯菌通过以上几种耐药途径增加了对抗菌药物的耐药性。

综上所述，肺炎克雷伯菌的耐药性与抗菌药物的使用量密切相关，抗菌药物的耐药性随着抗菌药物的使用量增加逐渐增强，临床上应合理使用抗菌药物，优先使用敏感性较强的药物，同时随时监测药物的耐药率，随时更换抗菌药物，提高抗菌药物的有效利用率。

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（收稿日期：2019-11-18  本文编辑：李亚聪）