特发性性早熟的中西医研究进展

宋连成 张桂菊

[摘要] 特发性性早熟是儿童常见的内分泌疾病，发病率较高，其病因及发病机制尚不完全清楚。治疗上，西医治疗手段单一，多采用促性腺激素释放激素类似物或与生长激素联合应用;中医药治疗本病优势明显，在辨证论治、分型用药的基础上佐以中医外治法治疗效果显著。在当今新的医学形势下应加强中西医结合治疗研究，探索中西医结合、内外合治的有效方法。本文就特发性性早熟中西医研究治疗等方面的进展进行综述，期望对这一疾病的治疗有所助益。

[关键词] 儿童;特发性性早熟;中西医治疗;综述

[中图分类号] R242          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）06（b）-0041-05

Research progress of traditional Chinese and Western medicine for idiopathic precocious puberty

SONG Liancheng1   ZHANG Guiju2

1.The First Clinical Medical College， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Shandong Province， Ji′nan   250010， China; 2.Department of Pediatrics， Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Shandong Province， Ji′nan   250010， China

[Abstract] Idiopathic precocious puberty has a high incidence， it is a common endocrine disease in children. Its etiology and pathogenesis are not completely clear. In terms of treatment， Western medicine has a single treatment method， which uses gonadotropin-releasing hormone analogs or combined with growth hormone. Traditional Chinese medicine has obvious advantages in treating this disease. On the basis of dialectical treatment and classification， combined with external treatment of Chinese medicine， the clinical effect is remarkable. This paper reviews the progress in research and treatment of idiopathic precocious puberty in traditional Chinese and Western medicine， looking forward to help with the treatment of this disease.

[Key words] Children; Idiopathic precocious puberty; Traditional Chinese and Western medicine treatment; Review

儿童性早熟常指女童在8岁前、男童在9岁前呈现第二性征的发育，临床中女童多于男童[1]。性早熟可分为中枢性性早熟（CPP）和外周性性早熟（PPP），其中CPP中未发现器质性病变者称为特发性中枢性性早熟（ICPP）。ICPP最为多见，约占儿童性早熟的92%[2]。随着生活水平的提高，近年来本病的发生率显著增高[3]。性激素的提前分泌不仅会使骨骺提前融合，身材矮小，导致儿童心理障碍，影响儿童身心健康，而且给家长造成精神上跟照料上的负担[4]。杨素兰等[5]研究发现，近十年有关性早熟的论文发表数总体数量呈上升趋势，反映出社会各界对这一问题的重视。本文就特发性性早熟的发病机制研究及中西医治疗进展进行综述。

1 发病机制

1.1 中医认识

性早熟属于西医病名，纵观历代医籍并无此病名，但根据其临床表现，当归属于中医学“乳癖”“月经先期”“天癸早萌”等范畴。关于其病因病机，最早在《素问·上古天真论》中就有论述：“女子……二七，而天癸至，任脉盛，月事以时下，故能有子。”“男子……二八，肾气盛，天癸至，精气溢泻，阴阳合，故能有子。”此段中提到天癸，能调节人生长、发育和生殖。邹如政等[6]认为，天癸使内外生殖器及女子乳房、男子喉结及声音等方面呈现特异性变化，促进和维持男女第二性征，天癸萌发过早导致性早熟。小儿为稚阴稚阳之体，具有“肝常有余、肾常不足”的生理特点，病机上易出现阴阳平衡失调，肾虚肝旺，导致“天癸早萌”。中医多从脏腑辨證，主要涉及肾肝脾三脏。

1.1.1 肾阴不足，阴虚火旺  小儿肾常虚，在多种因素作用下，易导致肾阴不足，相火偏亢，天癸早至。石艳红等[7]认为，肾的阴阳失衡为本，小儿阳常有余而阴常不足，过食滋补之品或摄入含有激素等禽类或食物，使体内阴阳平衡失调，阴虚火旺，相火妄动，天癸早至，出现一系列性早熟的表现。

1.1.2 肝气郁结，化火伤阴  肝主疏泄，若情志因素致肝气郁结，郁久化火，火热内迫，疏泄失调，导致天癸萌发过早。王春荣等[8]认为，小儿肝常有余，因疾病或精神因素导致疏泄失调，肝气郁结，久之郁而化火，耗伤肾阴，而致相火偏旺，天癸早至。郭丽华等[9]则认为，肝气郁结就会导致天癸早至。

1.1.3 脾失健运，痰湿内蕴  小儿脾常不足，饮食不自知，损伤脾胃，导致运化失司，水谷精微内聚化为痰，日久化热，痰热互结、凝聚成核，可见乳核发育、胀痛不适。白敏等[10]认为，小儿后天调护失当，过食膏粱厚味，伤及脾胃，脾虚不运，痰湿壅滞，冲任失司，引动天癸，痰湿为病，症见多端，停积于乳房，则成乳核，痰湿下注，则为带下。

1.1.4 其他  余瑜等[11]认为，心火偏亢亦是性早熟的重要病机，心主火，肾主水，心肾相交，水火互济，小儿心常有余，心火亢盛，下灼肾阴，肾之阴阳平衡失调，肾阴不足，天癸早至，则致早熟。马乃珏[12]认为，胃强脾弱也会导致本病发生，阴虚内热造成胃强脾虚，湿热化火，虚火上炎，发为本病。

1.2 西医认识

ICPP的发病机制及病因仍是当前研究的热点，当前普遍认可的发病机制是人体下丘脑-垂体-性腺（HPGA）轴功能提前被激活，使促性腺激素释放激素（GnRH）的分泌和释放量增加，导致性腺发育、分泌性激素，使第二性征呈现、功能成熟。基因因素、环境因素、生活方式因素、家庭因素等导致HPGA轴提前启动的因素是当今研究的重点。

1.2.1 基因因素  多种疾病都有其特殊的致病基因，基因对疾病的影响一直是研究的热点。葛伟等[13]认为，基因突变是导致中枢性性早熟发生的重要因素，其中KISS1和KISS1R基因与HGPA轴提前启动有关。但在临床中，有关此类的报道很少见。国外临床报道发现，MKRN3的无功能突变是调节性发育和生殖功能的关键因素，认为MKRN3的变化可能会通过kisspeptin B对GnRH神经元产生影响，调控GnRH的分泌，引导机体出现青春期发育[14]。其中具体的调节机制还在进一步研究中。

1.2.2 环境因素  当今社会环境问题突出，环境污染对人健康的影响不可忽视。环境内分泌干扰物（EEDs）广泛存在于日常接触物中，具有雌激素样活性，可以与靶器官上的雌激素受体结合，发育阶段的器官对EEDs更为敏感，生活中过多接触此类物质会导致生殖器官和骨骼的提前发育。张司露等[15]选取EEDs的代表物对比观察了性早熟儿童和健康儿童之间的差异，并分析其与患儿靶器官的发育指标的相关性，结果表明性早熟儿童EEDs暴露程度显著高于健康儿童，EEDs可能与性早熟发病有关。另有研究表明，长期接触塑料制品、使用成人洗护用品是导致青春发动时相提前的独立影响因素[16]。

1.2.3 肥胖因素  青少年多受到肥胖与形体问题的困扰，且多种疾病的发生与肥胖密切相关。青春发动提前不仅与体脂率有关，与体脂分布亦有关联。王鲜等[17]认为，体脂百分比与体脂分布和青春发动时相密切相关，研究发现，青春发动提前儿童的体脂含量与腰臀比高于发动正常者，且不存在性别差异，可能与肥胖儿童存在的胰岛素与瘦素抵抗有关。

1.2.4 生活方式因素  生活方式对人的影响是多方面且持续的，家长错误的生活方式会对儿童健康造成不良影响。袁芹琛[18]认为，错误的生活方式是导致儿童性早熟的重要原因，运动时间过少，睡眠时间短，长时间观看电视都会导致儿童提前发育。杨博等[19]则认为，接触大众传媒是青春发动时相提前的影响因素，观看情感类电视书籍研究及时间过长的儿童性早熟的发生率较高。

1.2.5 心理社会因素  随着社会的进步，心理社会因素也越来越受到关注，国内外都将心理社会因素纳入研究当中。生命早期的心理社会应激会导致青春发动时相的改变，可能与下丘脑-垂体-肾上腺轴的改变和早期编程紊乱有关。刘月影等[20]强调家庭环境在ICPP成因中的重要性，认为过分干涉、惩罚严厉、父爱缺失的教养方式是性早熟的危险因素之一。丹麦一项研究则发现国际收养儿童性早熟的发生风险是本地儿童的10～20倍，且与收养年龄相关，年龄越小发病风险越大[21]。

1.2.6 其他因素  赵志红等[22]强调遗传因素的作用，研究发现，母亲初潮年龄早是儿童发生性早熟的危险因素。妊娠期不良因素暴露也会增加性早熟的风险。国外有研究发现，母亲妊娠期烟草接触和环境内分泌干扰物接触会增加女童月经初潮提前的风险[23]。

2 中西医治疗进展

2.1 中医辨证治疗

2.1.1 从肾论治  肾主藏精，“受五脏六腑之精而藏之”，主人生长发育，多数医家认为，阴虚火旺是其主要病机，主张从肾论治本病，采取滋阴降火的治疗方法。张亦群等[24]观察滋阴泻火与益肾填精中药对ICPP女性患儿的临床效果，将54例患儿随机分为中药组与西药组，两组各27例，中药组治疗第1阶段服用滋阴泻火方，第2阶段服用益肾填精方，西药组第1阶段服用甲地孕酮，第2阶段不服用药物。结果发现，两组均能很好地抑制HGPA轴及内生殖器官发育提前，但中药组能明显改善骨骼发育，改善最终身高。应建红等[25]将80例阴虚火旺型ICPP患儿随机分为治疗组和对照组，治疗组采用知柏降火汤（知母、泽泻、牡丹皮、浙贝母、枳壳各9 g，黄柏、海藻各10 g，薏苡仁20 g，夏枯草、炒白芍各12 g，僵蚕、青皮各6 g），对照组采用达菲林治疗，连续治疗6个月。结果发现两者在总体有效率、中医证候改善及安全性方面没有明显差异，中药治疗效果确切，值得临床推广。

2.1.2 从肝论治  万全在《育婴家秘·五脏证治总论》中谈到：“肝属木，旺于春，春得少阳之气，万物之所以发生者也。”肝主生发之气，调畅人体气机，部分性早熟患儿常伴烦躁易怒，面赤口苦、胸胁苦满等症状，与肝经密切相关，故医家主张从肝论治，以疏肝泻火为治疗基本法。陈松鹤等[26]认为，虽然ICPP的患儿肾阴不足为总纲，但其发病部位与足厥阴肝经联系密切，病机符合“调肝法”的治疗原则，针对肝气郁结、肝阳上亢、肝火偏旺病机，多用疏肝、平肝、清肝三法，根據兼证情况加减，实践表明“调肝法”临床疗效明显，具有中医药治疗本病的优势。景晓平等[27]运用随机对照的方法观察复方逍遥合剂（牡丹皮、栀子、柴胡、茯苓、瓜蒌皮、当归、郁金、陈皮、浙贝母、牡蛎、黄柏、香附、白术、白芍）治疗女童肝郁化火型特发性性早熟的临床效果，与对照组逍遥丸相比，总体有效率偏高，且乳核直径、卵巢容积、子宫容积成等有逐渐减小的趋势。

2.1.3 从脾论治  ICPP患儿多存在乳房发育，归属于中医学“乳癖”范畴，多主张从痰论治。刘渊在《医学篡要》中提及“盖痰之为物，虽为湿动，然脾健则无，脾弱则有”。故部分医家主张从脾论治，以健脾化痰泻火为基本法。赵鋆等[28]以健脾化痰、清热散结为纲，治疗痰热互结型ICPP患儿，将140例患儿随机分为治疗组与对照组，治疗组用早熟方（方药组成：茯苓、制半夏、甘草、山慈菇等六味中药）;对照组用抗早2号方（方药组成：茯苓、制半夏、甘草、山慈菇、生麦芽、柴胡、海藻、昆布等十二味中药），治疗周期3个月，结果显示，患儿乳核直径缩小，黄体生成素、雌二醇水平降低，子宫、卵巢容积无明显变化，表明早熟方与抗早2号方均能显著改善患儿的中医证候及临床症状，证实健脾化痰法确有疗效。

2.2 西医治疗

2.2.1 促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）  现阶段临床ICPP患儿的治疗中，GnRHa是首选药物，这类药物不仅能对HPGA轴功能进行抑制，而且能延缓骨龄超前发育，不良反应发生率低，对ICPP患儿的治疗具有重要意义。其机制是对垂体产生刺激并分泌促性腺激素，抑制卵巢或睾丸功能，垂体受到长期刺激后就会进入不应期，促性腺激素的释放减少，性类固醇降低。秦原等[29]用曲普瑞林治疗60例ICPP患儿，效果明显，且安全性较高，仅有1例患儿出现注射部位皮肤瘙痒，2例患儿出现出现轻微呕吐，均可自行缓解，不良反应发生率仅为5%。

2.2.2 生长激素联合GnRHa治疗  生长激素能刺激长骨干骺端软骨板的细胞分裂增值，促进四肢长骨的线性生长，从而达到改善身高的目的。临床当中部分患儿应用GnRHa治疗后身高改善不理想，可以采用生長激素联合GnRHa治疗的方案。国内一项系统性评价表明，生长激素联合GnRHa治疗可显著提高效果，不仅提高增长生长速率，而且骨龄不会出现明显的增长[30]。

2.2.3 心理辅助治疗  随着社会发展，竞争加剧，心理因素在疾病中的作用越来越受到关注，临床也多采用心理疗法辅助治疗。淡智华[31]认为，及时合理的心理咨询是本病治疗措施的重要内容。心理咨询应包括患儿及家长两个方面。一方面，患儿会对自己身体变化产生好奇、害羞、恐惧的心理，也会被同龄儿取笑、孤立，对患儿心理造成创伤;另一方面，家长也会因孩子身体变化、身高增长等问题产生焦虑。因此在ICPP患儿的治疗过程中，及时对患儿及家长进行心理疏导治疗是必要的。

2.3 中西医结合治疗

在中医辨证论治、分型治疗，采取个体化施治的基础上联合西医治疗，临床效果显著，优于单一疗法。王琰华等[32]用中西医结合的方法治疗本病，观察组、对照组各33例，两组患儿均给予达菲林治疗，观察组在西药常规治疗的同时，加用知柏地黄丸口服，6个月为1个疗程，两组均持续治疗12个月。结果表明，观察组总体有效率、各项观察指标降低程度均明显优于对照组，两组比较有显著差异，且不良反应发生率无显著差异。刘瑜[33]用疏肝解郁、清热散结之法，配合西药治疗肝郁化火型患儿，取得良好疗效，治疗组总有效率为96.15%，对照组为76.92%，差异有统计学意义，疗效优于单一西药治疗。向正可等[34]用加味苍附导痰汤联合醋酸亮丙瑞林治疗脾虚痰阻型ICPP患儿。对照组患儿采用西医常规治疗，予注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球肌内注射，观察组患儿在对照组的基础上口服加味苍附导痰汤，两组患儿均治疗6个月。结果显示，观察组患儿泡刺激素、雌二醇、黄体生成素等明显低于对照组，实际身高、预测成年身高及生长速度等水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05），且观察组、治疗组不良反应发生率分别为8.70%（4/46）、12.77%（6/47），差异无统计学意义（P > 0.05）。

3 小结与展望

目前西医多采用GnRHa或GnRHa联合生长激素治疗ICPP女童，效果确切，不良反应小，但对于其远期的不良反应仍有争议，且价格昂贵，许多家庭难以承担全程治疗费用。临床实践中，中医药治疗本病有确切的效果，通过辨证论治，分型用药，能达到满意的治疗效果。但在临床应用当中，也存在一些问题。一方面，关于中医药治疗ICPP，多是临床报道或名医经验总结，仅有少数小规模临床试验的报道，缺少大规模、多中心的随机对照试验，对于疗效判定缺乏统一性的标准，国际认可度较低。另一方面，研究多关注中药内服，对于中医外治法的研究不足。中医外治法包括针灸推拿、穴位贴敷、耳穴压豆等，具有操作简便、价格低廉、家长、患儿易于接受的特点。通过穴位刺激，能起到调节人体阴阳平衡、脏腑功能的作用。但临床研究中，缺乏专门针对ICPP患儿应用的研究。

综上所述，对于ICPP患儿治疗，不仅要重视西医治疗，加强心理辅助疗法，而且要注重中医药治疗本病的优势，推进大样本量、多中心的研究，加强中医外治法的应用，发挥中医外治法的特色，为探索中西医结合、内外合治提供借鉴。

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