亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症伴不孕的应用

摘要：子宫内膜异位症（EMT）是内膜细胞种植于子宫以外位置而引起的慢性、炎症性疾病，在育龄妇女中发病率高达10%～15%，其临床症状主要为慢性盆腔疼痛、性交痛、痛经等，并引起继发性不孕，病情反复难以治愈，现已成为临床研究重点。亮丙瑞林（LA）是由視丘下部产生的黄体生成激素释放激素（LHEH）的高活性衍生物，其化学结构与天然促性腺激素释放激素相似，但亲和力比天然促性腺激素释放激素高，生物学活性较高，可直接作用于脑垂体，抑制垂体促性腺激素释放，促进子宫内膜萎缩，现被临床广泛应用于子宫疾病治疗中。本文就LA治疗EMT伴不孕的作用机制及药物安全性进行综述，以期为该病的临床用药提供参考依据。

关键词：子宫内膜异位症;不孕症;亮丙瑞林

中图分类号：R711.6;R711.71                           文献标识码：A                           DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.13.012

文章编号：1006-1959（2020）13-0043-03

Application of Leuprolide in the Treatment of Endometriosis with Infertility

DU Juan

（Gynecology Department，Tianjin Jizhou District People's Hospital，Tianjin 301900，China）

Abstract：Endometriosis （EMT） is a chronic， inflammatory disease caused by endometrial cells planted outside the uterus. The incidence rate in women of childbearing age is as high as 10% to 15%， and its clinical symptoms are mainly chronic pelvic pain and sexual intercourse. Pain， dysmenorrhea， etc.， and cause secondary infertility， the disease is difficult to cure repeatedly， has now become the focus of clinical research. Leuprolide （LA） is a highly active derivative of the luteinizing hormone-releasing hormone （LHEH） produced by the hypothalamus. Its chemical structure is similar to that of natural gonadotropin-releasing hormone， but its affinity is higher than that of natural gonadotropin-releasing hormone，high biological activity， can directly act on the pituitary gland， inhibit the release of pituitary gonadotropin， promote endometrial atrophy， and is now widely used in clinical treatment of uterine diseases. This article reviews the mechanism of action of LA in the treatment of EMT with infertility and drug safety， with a view to providing a reference for the clinical use of the disease.

Key words：Endometriosis;Infertility;Leuprolide

子宫内膜异位症（endometriosis，EMT）好发于孕龄期妇女，是指有活性的内膜细胞种植在子宫内膜外的位置而引起的痛经、慢性盆腔痛、月经异常，并伴有周围纤维组织炎性反应、增生，引起盆腔粘连、输卵管粘连或周围组织粘连，导致输卵管伞端拾卵障碍，并会导致卵泡颗粒细胞功能及激素水平异常，造成卵巢排卵异常，并干扰卵细胞受精、着床等环节，从而导致不孕[1，2]。研究显示[3]，EMT引起的原发性不孕达41.5%～43.3%，继发性不孕可达46.6%～47.3%，是正常育龄妇女不孕率的20倍，严重影响患者的生育功能。去除病灶、减轻疼痛、促进生育是EMT伴不孕的治疗原则[4]。腹腔镜微创手术是治疗EMT伴不孕的主要手段，可有效去除微小病灶，分离盆腔、输卵管及周围组织粘连，恢复盆腔正常解剖关系[5]。但由于EMT具有雌激素依赖性，且侵袭性较高，腹腔镜手术不能彻底清除病灶，在雌激素作用下病灶会继续生长、增殖及侵袭，导致术后病情反复[6]。临床常将术后药物治疗作为EMT伴不孕的辅助治疗手段，促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropinreleasing hormone analogues，GnRH-a）是EMT伴不孕的非手术治疗“金标准”，能够对卵巢起抑制作用，减少雌激素、孕激素分泌[7]。亮丙瑞林（leuprorelin /leuprolide acetate，LA）是促性腺激素释放激素激动的9肽类化合物，与天然GnRH具有相似作用，可减轻EMT患者的临床症状[8]。本文就LA治疗EMT伴不孕的作用机制及药物安全性进行综述，现报道如下。

1 LA的作用机制

LA是治疗EMT的常用药物，作为EMT伴不孕患者腹腔镜术后长期管理药物，在减轻临床症状、控制复发率方面具有较好效果，临床应用价值较大。目前关于LA的作用机制尚无统一的认识，大部分观点认为LA与其他GnRH-a的作用机制相似，可诱导下丘脑垂体合成、释放促黄体生成素，降低卵泡刺激素、黄体生成素、孕酮浓度，抑制卵巢合成和分泌雌激素、孕激素，加速病灶组织坏死进程，促使异位病灶缩小，有效缓解EMT引起的疼痛[9]。LA的疗效得到国内外学者的一致认同。

1.1调节性激素分泌及性功能  EMT是性激素依赖性疾病，患者卵巢颗粒细胞在激素合成过程中存在缺陷，导致卵泡发育过程异常，雌激素、孕激素及雄激素水平下降，黄体生成素（luteinizing hormone，LH）分泌受损[10]。王霞等[11]研究发现，LA治疗EMT伴不孕患者的雌激素水平明显下降，临床疗效显著。郁平等[12]研究显示，EMT患者围术期予以亮丙瑞林治疗，血清促卵泡激素（follicle stimulating hormone，FSH）、LH、雌二醇（estradiol，E2）水平明显降低。LA为GnRH类似物，对垂体GnRH受体的亲和力强、对蛋白分解酶的抵抗力及对脑垂体-性腺功能的抑制作用强于GnRH，促LH释放活性约为GnRH的20倍，能够有效抑制垂体-性腺系统功能，用药初期可促进垂体前叶释放FSH，使得FSH、LH及E2呈过一性增加，长期连续使得垂体的GnRH受体被耗尽，抑制LH、FSH及雌激素或雄激素分泌，机体处于低雌激素状态，使得子宫内膜蜕化、萎缩，促进异位内膜细胞凋亡，缓解症状，停止用药后促性腺激素及雄激素恢复正常浓度。有研究表明[13]，GnRH具有抑制K+通道、抑制两栖类交感神经节M电流的功能。LA与天然GnRH具有相似作用，且在抑制M电流方面的能力更强，内向M电流的抑制可协助传统神经递质进行快速兴奋传统，发挥神经调质的功能[14]。GnRH及其受体在调节生殖行为的脑区广泛分布，LA发挥神经递质的作用调节性功能，对生殖行为、性唤醒有直接作用。

1.2抑制炎性因子  肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是由机体内巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞等产生的促炎性细胞因子，可参与正常炎症反应。TNF-α是EMT分期及活动性标准，在EMT发生、发展中发挥一定作用[15]。TNF-α濃度反映EMT严重程度，其表达升高增加盆腔局部纤维黏连蛋白、胶原蛋白等异位子宫内膜间质细胞，使得周围组织黏连化、纤维化，引起免疫学异常，抑制子宫内膜间质细胞的蜕膜化过程，促进内膜腺体破坏及侵袭过程，促进EMT发生、发展[16]。同时，TNF-α可诱导异位子宫内膜间质细胞合成白介素-6（interleukin-6，IL-6），EMT患者腹腔液中IL-6浓度增加，促进和放大炎症反应，可降低颗粒细胞生成，导致卵泡发育不良，改变盆腔内环境，子宫内膜超微环境改变，影响卵巢功能[17]。董建新等[18]研究证实，LA治疗可降低EMT患者的血清TNF-α水平，改善机体炎症反应。徐建锋等[19]研究发现，LA治疗EMT能够下调机体血清CRP、TNF-α、IL-1、IL-6水平，降低患者的高炎症反应状态。说明LA可维持雌激素低水平状态，抑制异位内膜增生，同时减少异位内膜处的上皮细胞及间质细胞，抑制子宫内膜血管生成，减轻盆腔黏连，减轻卵巢内旧经血滞留，防止囊肿形成、破裂引起的炎症反应，下调机体TNF-α、IL6浓度，能够显著减弱EMT病灶侵袭能力，预防病灶生长导致的大量炎性因子的分泌。

1.3参与免疫应答  研究证实[20]，EMT患者存在细胞免疫、体液免疫异常。异位子宫内膜在经输卵管、卵巢逆流至腹腔时被当做异物激活免疫系统，活化正常T细胞表达，通过R细胞于血管内皮息等受体结合使得免疫活性细胞活化，嗜酸性粒细胞、单核细胞激活而分泌炎症介质，并反馈于机体增强免疫应答[21]。免疫系统破坏导致免疫细胞活性及浓度改变，产生自身抗体并导致补体沉积，改变腹腔内环境，促进异位病灶种植、生长[22]。徐士儒等[23]研究发现，GnRH拮抗剂能够上调子宫内膜各免疫细胞的阳性细胞率，可能影响子宫内膜容受性。LA可促使异位内膜逐渐萎缩，抑制炎性因子分泌，并可激活辅助性T淋巴细胞（T lymphocyte 1，TH1）的有丝分裂活性与增殖，恢复机体正常免疫应答，提高机体的免疫能力，增强对异位病灶细胞的杀伤能力。

1.4改善腹腔内微环境  EMT患者常伴有不孕与患者盆腔结构改变、腹腔内微环境异常、免疫功能异常、卵巢或内分泌功能异常等有关[24]。子宫内膜细胞异位使得患者的盆腔粘连、输卵管粘连，子宫内膜容受性变差，子宫内膜超微结构改变，子宫内膜间质细胞的蜕膜化过程受到抑制，严重导致卵泡发育、排卵、拾卵、受精、着床等各环节受到干扰，影响患者的正常妊娠，降低患者的生育能力，导致不孕[25]。美国生育学会提出“修正子宫内膜异位症分期法（r-AFS分期）是影响患者妊娠率的主要因素”，而腹腔镜手术+药物治疗是治疗EMT的金标准疗法。王西对54例EMT伴不孕患者术后应用3个月的LA治疗，发现LA治疗可提高患者术后2年内的妊娠成功率[21]。段丽红等[22]对43例EMT患者实施宫-腹腔镜术联合LA治疗，结果提示宫-腹腔镜术联合LA治疗的效果优于单纯手术治疗，可有效减轻患者的临床症状，降低患者的疼痛程度，缩小盆腔病灶，提高患者的妊娠率。黄淑娴等[26]发现卵巢子宫内膜异位囊肿术前予以LA治疗卵巢子宫内膜异位症囊肿，可有效调节患者的性激素水平，缩小卵巢体积，增加窦状卵泡数（AFC），改善患者的卵巢储备功能。LA可通过调节雌激素引起暂时性人工绝经状态，使得机体长时间处于低雌激素状态，抑制生长因子的信号传导机制，抑制卵巢类固醇和粘附分子，使得DNA合成细胞增殖及转化生长因子降低，致微小病灶萎缩坏死，促进病灶萎缩坏死，改善盆腔、宫腔微环境，并可抑制排卵给卵巢修整机会，缓解受损卵巢的应激状态，改善卵巢储备功能，为受精卵的排卵、着床创造有利条件。

2药物安全性

LA为GnRH的9肽类化合物，可调节性腺激素分泌，但长期应用（尤其是超过6个月）会出现不良反应。LA的不良反应主要有发热、热感、颜面潮红、发汗等，有时出现性欲减退、乳房不适、会阴部不适感等内分泌系统现象，以及骨密度下降、四肢疼痛、胃肠功能紊乱、尿滞留、血尿、瘙痒等过敏反应，罕见体重增加听力下降、知觉异常、水肿、发冷、胸部压迫感等。糖尿病患者在使用LA治疗期间可能会出现血糖增高现象，应密切关注患者的血糖水平，减少使用剂量。王霞等[11]对34例EMT伴不孕患者腹腔镜术后使用LA治疗，患者出现阴道出血、下腹部痛等不良反应。沈栗帆等[27]发现EMT患者经LA治疗6个月后，腰椎骨密度明显较治疗前降低，正常更年期妇女每2年骨损失为1°，而LA治疗患者每月骨损失为1°，连续给药6个月以上，骨损伤进一步加剧，且停药后6个月及12个月均未恢复至治疗前。因此，美国FDA不推荐连续应用LA治疗6个月及以上。杨柳等[28]研究发现，60例中重度EMT患者腹腔镜术后应用LA治疗，出现痤疮、胃肠道反应、围绝经期症状各1例。另有研究对腹腔镜术后EMT合并不孕患者实施LA治疗，发现30例患者中有4例出现低雌激素症状，2例月经复潮超过6个月，停药后均自行消失[29]。

3总结

LA可诱导下丘脑垂体合成、释放促黄体生成素，抑制卵巢合成和分泌雌激素、孕激素，加速病灶組织坏死进程，缓解疼痛症状，提高患者的妊娠率，在治疗EMT伴不孕中具有较好的疗效。但LA长期使用可能出现围绝经期症状、骨密度丢失等不良反应，影响患者的治疗效果。在临床工作中，应注意把握适应证，根据患者的实际情况制定个体化的给药方案，以减少不良反应发生率。

参考文献：

[1]李云莉，张秦，杨正勤，等.孕三烯酮联合炔雌醇环丙孕酮治疗子宫内膜异位症的疗效及作用机制[J].发育医学电子杂志，2020，8（2）：163-167.

[2]张彬彬，刘晶晶，李丹，等.腹腔镜联合小金胶囊及亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症临床评价[J].中国药业，2020，29（6）：128-131.

[3]钟沛文，张四友，关宝星.腹腔镜手术联合曲普瑞林治疗轻度子宫内膜异位症并不孕临床观察[J].中国药业，2019，28（22）：41-43.

[4]濮莲芳，金友存，蔡钱根，等.重度子宫内膜异位症术后左炔诺孕酮宫内缓释系统联合GnRH-a辅助治疗效果[J].中国计划生育学杂志，2020，28（1）：22-25.

[5]周梦，张薏.散结镇痛胶囊联合GnRH-a治疗子宫内膜异位症术后气滞血瘀证患者的疗效分析[J].浙江临床医学，2020，22（1）：38-40.

[6]张利平，李娜.雌激素阈值理论指导下的子宫内膜异位症术后巩固治疗研究[J].实用临床医药杂志，2019，23（5）：93-95，99.

[7]刘海琳，熊志芳.GnRH-a联合腹腔镜手术治疗子宫内膜异位症合并不孕的临床疗效[J].医学综述，2020，26（1）：204-208.

[8]宋菁华，鲁桦，张军，等.腹腔镜手术联合促性腺激素释放激素激动剂治疗内异症的临床研究[J].中华妇产科杂志，2013，48（8）：584-588.

[9]王丽萍，金晓芳，王晓红.亮丙瑞林联合米非司酮治疗子宫内膜异位症的临床观察[J].中国基层医药，2019，26（19）：2395-2399.

[10]Bulletti C，Coccia ME，Battistoni S，et al.Endomelriosis and infertility[J].Journal of Assisted Reproduction and Genetics，2010，27（8）：441-447.

[11]王霞，秦明丽，刘芳，等.亮丙瑞林注射剂联合佳蓉片治疗子宫内膜异位症伴不孕的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2017，33（12）：1120-1122，1126.

[12]郁平，姬小凡，王敏，等.腹腔镜手术联合亮丙瑞林、戊酸雌二醇治疗子宫内膜异位症效果及对腹腔液血管内皮生长因子、糖类抗原125水平影响[J].临床误诊误治，2020，33（2）：46-51.

[13]Roberto M，Maria CA，Montagnani MM，et al.GnRH and GnRH receptors in the pathophysiology of the human female reproductive system[J].Human Reproduction Update，2016，22（3）：358-381.

[14]Sparic R，Mirkovic L，Malvasi A，et al.Epidemiology of Uterine Myomas：A Review[J].International Journal of Fertility&Sterility，2016，9（4）：424-435.

[15]李向尊，李红萍.小金片联合亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症的临床研究[J].现代药物与临床，2020，35（4）：773-777.

[16]张慧君，沈志娟，覃小敏，等.经阴道直肠阴道隔子宫内膜异位症病灶部分切除术联合屈螺酮决雌醇长期维持治疗的效果观察[J].中国性科学，2019，28（12）：66-70.

[17]王琦，邵欣，刘小强.亮丙瑞林辅助腹腔镜治疗子宫内膜异位症临床疗效评价[J].中国药业，2018，27（9）：23-25.

[18]董建新，左振伟.腹腔镜联合亮丙瑞林微球蛋白对子宫内膜异位症患者TNF-α及MMP-9的影响[J].中国煤炭工业医学杂志，2017，20（6）：636-639.

[19]徐建锋，陈翠平，马艳娜，等.醋酸亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症效果和对氧化应激及炎症反应的影响[J].解放军医药杂志，2018，30（5）：105-108.

[20]李燕.腹腔镜术后用亮丙瑞林治疗卵巢型子宫内膜异位症临床观察[J].山西医药杂志，2016，45（22）：2679-2681.

[21]王西，张龙华，陈瑜.腹腔镜手术联合亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症对患者卵巢功能及受孕率影响[J].解放军预防医学杂志，2019，37（10）：127-128.

[22]段丽红，董辉，马朝阳.亮丙瑞林联合腹腔镜手术治疗子宫内膜异位症的临床疗效观察[J].医药论坛杂志，2018，39（5）：124-125.

[23]徐士儒，许健，陈聪，等.GnRH拮抗剂方案对黄体中期子宫内膜免疫细胞数量的影响[J].生殖医学杂志，2019，28（12）：1463-1468.

[24]朱国平，张甦.子宫内膜异位症伴不孕患者腹腔镜术后不同治疗方法对妊娠率的影响[J].中国性科学，2015（6）：86-88.

[25]朱晓华，张晓兰，赵霞，等.不同药物治疗子宫内膜异位症合并不孕的疗效对比[J].中国妇幼健康研究，2019，30（1）：85-89.

[26]黄淑娴，曹欢欢，程雪菊.腹腔镜下卵巢子宫内膜异位症囊肿剥除术前应用亮丙瑞林微球的效果及对卵巢储备功能的影響[J].临床和实验医学杂志，2017，16（22）：2232-2235.

[27]沈栗帆，何艳，季菲，等.醋酸亮丙瑞林对子宫内膜异位症内分泌水平及骨密度的影响[J].新疆医科大学学报，2017，40（2）：170-173.

[28]杨柳，许莉莉.腹腔镜手术联合亮丙瑞林皮下注射治疗对中重度子宫内膜异位症患者生育指数、血清粘结合蛋白多糖-1的影响[J].中国生育健康杂志，2019，30（5）：456-459.

[29]皮洁，洛若愚，贾胜楠，等.不同药物治疗腹腔镜术后子宫内膜异位合并不孕的效果观察[J].中国妇幼保健，2016，31（3）：639-641.

收稿日期：2020-05-11;修回日期：2020-05-20

编辑/宋伟

作者简介：杜娟（1976.7-），女，天津人，本科，副主任医师，主要从事子宫内膜异位症的诊治工作