暴发性肺炎支原体肺炎的临床特点及治疗

张同强 郑家峰 徐勇胜

摘要：肺炎支原体（MP）是儿童及青少年社区获得性肺炎及肺外疾病的常见病原之一，尽管肺炎支原体感染多有自限性，难治性肺炎支原体及耐药肺炎支原体感染已被越来越多的人所关注，但是伴随低氧血症的暴发和/或致死性病例时有发生。暴发性肺炎支原体肺炎（FMPP）指的是合并有呼吸衰竭或者威胁生命的肺炎支原体肺炎。此类病例的研究很少报道，临床危险大，本文现对暴发性肺炎支原体肺炎的临床特征、发病机制及治疗的研究进展作一综述。

关键词：肺炎支原体;FMPP;临床特征;发病机制

中图分类号：R725.6                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.13.008

文章编号：1006-1959（2020）13-0026-05

Clinical Features and Treatment of Fulminant Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia

ZHANG Tong-qiang，ZHENG Jia-feng，XU Yong-sheng

（Tianjin Children's Hospital/Department of Respiratory Medicine，Tianjin University Children's Hospital，Tianjin 300027，China）

Abstract：Mycoplasma pneumoniae （MP） is one of the common pathogens of community-acquired pneumonia and extrapulmonary diseases in children and adolescents. Despite the self-limiting nature of mycoplasma pneumoniae infection， refractory mycoplasma pneumoniae and resistant mycoplasma pneumoniae infection have been more and more concerned，but there are frequent outbreaks and/or fatal cases associated with hypoxemia.Fulminant Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia （FMPP） refers to Mycoplasma pneumoniae pneumonia with respiratory failure or life-threatening. Research on such cases is rarely reported， and the clinical risk is high. This article now reviews the research progress of clinical features， pathogenesis， and treatment of fulminant mycoplasma pneumoniae pneumonia.

Key words：Mycoplasma pneumoniae;FMPP;Clinical features;Pathogenesis

多數肺炎支原体肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）具有自限性，应用大环内酯类药物有效，发展为呼吸衰竭或威胁生命的肺炎支原体感染少见[1-3]。暴发性肺炎支原体肺炎（fulminant mycoplasma pneumoniae pneumonia，FMPP）多为合并严重并发症如呼吸衰竭、低氧血症、急性呼吸窘迫综合症（ARDS）、急性肺损伤以及多脏器功能衰竭而危及生命的MPP[2，4，5]。此类病例的研究报道少见，但临床危险大，本文对暴发性肺炎支原体肺炎的临床特征、发病机制、诊断和治疗的研究进展作一综述，为临床医师诊治该类疾病提供理论依据。

1 FMPP临床特征

1.1流行病学  日本学者Izumikawa K首次提出FMPP的概念，认为伴有低氧血症或者危及生命的肺炎支原体肺炎，所有的病例必须满足以下条件：①患者需要通过实验室检查明确诊断为肺炎支原体肺炎（培养、抗体及PCR检查）;②除外其他病原所致的肺炎;③患者有缺氧的病史（PaO2<80.0 mmHg或室温下动脉血氧饱和度<95.0%）。有关FMPP的发病率报道较少，有研究发现在295例MPP患者中，3例发展为呼吸衰竭，主要的发病年龄为无基础疾病的青壮年[6]。成人无基础疾病的MPP病例中，约0.5%～2%发展为FMPP[2，5]。有报道显示[7]，5.6%的MPP患者进展为呼吸衰竭而需要进行机械通气。日本的一项从1979～2010年的研究中纳入52例FMPP患者的研究显示[6]，年龄为20～49岁的患者占50%，年龄>70岁占13.5%，有4例患者年龄<20岁。另有研究显示[8]，在肺炎支原体感染所致重症进行体外膜肺治疗的8例患者年龄为21.6（11～67）岁。目前有关儿童FMPP发病情况多为个案报道[8，9]，儿童确切的发病率仍然未知，在PICU患儿中，感染所致重症患儿中1%为肺炎支原体感染所致，研究显示在确诊的30例FMPP患儿中，中位年龄为7岁，<5岁的占23% [4]。此外亦有报道儿童患者感染肺炎支原体后入住ICU概率为4.6～16%，FMPP的发生率为1.7%～2.6%[10]，目前有关FMPP在儿童疾病的临床研究较少，相关疾病需要引起临床医生的重视。

1.2临床表现

1.2.1 FMPP肺内表现  FMPP发病急剧，大多发生于病程的1周之内[11]，呈急性进行性进展[9]，伴有呼吸衰竭、ARDS、心力衰竭甚至多脏器功能衰竭，死亡原因亦与此相关。患者的症状和体征主要分为肺内表现和肺外表现两个方面。Izumikawa K等[6]报道52例FMPP患者的中，所有患者初次就诊时均有发热（>37.0℃），相对高热（>38.0℃）的有46例（88.5%），咳嗽和呼吸困难的病例分别为51例（97.3%）和43例（83.3%），其他的上呼吸道症状如鼻塞、流涕、咽痛、咳痰等的比例较低（26.9%）。FMPP的主要特征性表现是呼吸衰竭，且进展迅速，部分伴有ARDS或者急性肺损伤[10，12]，FMPP从临床症状出现到进展为呼吸衰竭的时间为8～15 d，平均为10.9 d。而从发热进展为呼吸衰竭的时间更早，多在1周之内[13]。有研究显示，51例研究对象从开始感染到发展为呼吸衰竭平均天数为11.2 d（5～21）d，平均PaO2为52.3 mmHg，16例（30.1%）有严重的低氧血症，PaO2>50 mmHg，15例（28.8%）患者需要进行机械通气，极其高的PaCO2（>100 mmHg）3例，说明FMPP对肺换气功能有重要影响。

1.2.2 FMPP肺外表现  FMPP患者肺外表现多种多样，并且有可能掩盖肺部本身的病情变化，各脏器均可累及，血液系统（血小板减少症、脾肿大、弥漫性血管内溶血、溶血性贫血），皮肤损害（Stevens-Johnson综合征、多形红斑），胃肠系统（呕吐、腹泻、胰腺炎），肾脏系统（间质性肾炎、肾小球性肾炎），心血管系统（心包炎、心肌炎、心包积液），中枢神经系统（脑膜炎、横贯性脊髓炎、多发性神经根病、小脑性共济失调、感觉神经性耳聋）等[4，14]。部分病例报道FMPP合并心肌炎、急性溶血性贫血及死亡[15，16]。Moynihan KM等[4]的研究显示，30例FMPP患儿中2例伴有脓毒症，6例（20%）有神经系统疾病，包括5例脑炎和1例吉兰巴雷综合征。Kannan TR等[13]报道1例15岁的患者突然出现咽喉痛，咳嗽，鼻塞流涕，发热，头疼，精神差，很难从床上叫醒，入院第2天即死于FMPP合并缺氧性脑损伤及脑水肿。另有报道肺炎支原体感染引起脑梗塞，进而引起中枢性呼吸衰竭[17]，FMPP合并急性播散性脑脊髓炎（ADEM）[18]，从而出现神经系统症状及体征，FMPP导致噬血细胞综合症的发生[19]，FMPP导致横纹肌溶解症的发生，室温下血氧饱和度90%[20]，FMPP伴有溶血性贫血[21]，且能导致致死性的溶血性贫血[22]。还有FMPP部分病例死于急性ARDS、弥漫性血管内凝血、闭塞性毛细支气管炎、多器官功能衰竭[2，9]。总之，发热咳嗽呼吸困难是FMPP患者的主要临床表现，合并其他脏器损害时出现相应伴随症状或体征。

1.3实验室检查  FMPP大多与MP感染的实验室检查类似，部分以肺外并发症为首发表现者则有明显差异。Izumikawa K等[6]报道患儿入院时平均的WBC计数为10.486/ml（51例），CRP19.1 mg/dl（41例），平均ESR为70.4 mm/h，血总蛋白和白蛋白平均值为6.4 g/dl和3.0 g/dl，在34例患者中有11例（32.3%）存在低总蛋白和白蛋白水平，血AST和ALT升高（>40 IU）28例，所有的异常的发现经过积极治疗后多在7～10 d内消失。MPP合并急性肺损伤患者血常规白细胞和CRP均有明显升高，部分个案报道儿童病例WBC计数为21000/ml，CRP316 mg/dl[23]。FMPP患儿心肌酶大多处于正常范围，伴有横纹肌溶解症时，血CKMB达14220 U/L[19]。另有报道严重1例8岁FMPP患儿，肝功能AST6020 U/L和ALT3490 U/L，总胆红素0.42 mg/dl[24]。患儿肝功能升高不一定是MP直接侵犯肝脏所致，而是肝组织对MP感染的免疫学反应造成的。FMPP患者还存在乳酸脱氢酶和铁蛋白有明显升高[2]，但有研究发现MPP合并急性肺损伤时血LDH、铁蛋白、总蛋白明显下降[5]。MP感染易合并其他病毒或细菌混合感染，在Izumikawa K等[6]的研究中35例行血培养检查，33例（94.3%）阴性，有2例肺炎克雷博菌阳性，但非致病菌。在MPP合并呼吸衰竭的ICU病房患儿中，34.29%的支原体感染患儿合并病毒感染[25]。

1.4影像学特征  肺炎支原体肺炎的CT表现多种多样，大多为支气管管壁增厚、肺小叶中心结节影、磨玻璃样病变及炎性实变。FMPP患者胸片表现多为双肺弥漫性浸润影及胸腔积液。Izumikawa K等[6]的研究中FMPP患者均行影像学检查，弥漫性间质性病变（包括网状，结节状，线性）32例（61.5%），弥漫性肺泡病变伴或不伴支氣管充气征着13例（25.0%），混合性肺间质和肺泡病变有7例（13.5%），胸腔积液7例。有报道MPP合并急性肺损伤与非急性肺损伤相比，双肺浸润和胸腔积液明显增加。合并有溶血性贫血的FMPP肺CT表现为双侧弥漫性增厚的气管血管束及肺气肿[26]。合并有爆发性心肌炎患儿表现为两肺弥漫性浸润及肺水肿[15]。FMPP合并血管栓塞者行CT血管成像，除局部炎性改变外，表现为血管充盈缺损[27]。FMPP合并塑型性支气管炎时，纤维内镜下表现为纤维素样渗出物质[28]。

1.5病理学特征  肺炎支原体通过其P1蛋白黏附于气道的纤维上皮细胞中，并在其中增殖，感染的组织病理学特征为急性细胞性细支气管炎，支气管管壁出现溃疡及水肿，支气管旁及血管旁周围间隙可见淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞浸润[2]。有研究对24例患者进行病理检查，经支气管肺活检20例，开胸活检3例，尸检1例，急性细支气管炎在早期感染比较多见，随后出现机化性肺炎，和恢复期伴或不伴肉芽肿形成的肺泡炎，1例死亡病例肺部病理为弥漫性肺泡损害，1例尸检发现有脑水肿和机化性肺炎合并闭塞性毛细支气管炎，病例2尸检查发现淋巴浆细胞性毛细支气管炎伴有管腔内脓性分泌物和肺水肿[6]。在致死性肺炎支原体肺炎的人和动物模型研究都显示其肺部病理学表现有细支气管和毛细支气管的纤维上皮的溃疡形成及损伤，管壁水肿，细支气管、肺泡巨噬细胞、淋巴浸润，肝脏活检发现肝小叶中心坏死[24]。FMPP患者病理亦可有淋巴浆细胞性毛细支气管炎和闭塞性毛细支气管炎[13]，合并有塑型性支气管炎时，病理改变为纤维素、肺泡巨噬细胞、淋巴、中性粒细胞浸润[28]。

2发病机制

目前至少有2种FMPP发病机制的假说：①起源于童年时期肺部反复MP感染所致过度免疫反应;②对MP脂蛋白过于活跃的固有免疫应答如巨噬细胞通过支气管肺泡上皮细胞表面的Toll受体2和6的异源二聚化来完成。FMPP患者肺部的超敏反应导致淋巴细胞激活，进而导致细胞免疫的系统性损害和暴发状态的进展[23]。细胞免疫反应在肺炎支原体感染中起重要作用，早期细胞免疫损坏可能与FMPP的发病机制相关[29]。有报道免疫缺陷患者感染肺炎支原体后没有明显的肺部浸润，间接提示过度的炎症反应在致死性MP感染中起重要作用[30]。尽管MP被研究多年，但是其毒力决定因素很少报道，最近，有报道发现一种肺炎支原体相关的社区获得性呼吸窘迫综合症毒素（community-acquired respiratorydistress syndrome toxin，CARDS），该毒素与FMPP的呼吸道症状严重程度密切相关[31]。肺炎支原体感染导致肺部疾病的严重性取决于肺炎支原体的生物学特性、CARDS毒素的浓度、个体免疫状态及对肺炎支原体的反应性[13，31]。致命性肺炎支原体感染死亡与肺部弥漫性病变，成人ARDS，血管栓塞，弥漫性血管内凝血（DIC）有关[13]。在FMPP发病机制中细胞因子暴发性瀑布式释放起重要作用[32]，有研究显   示[33]，FMPP患者体内血清细胞因子可溶性IL-2受体（sIL-2R）、IL-6、IL-10、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）明显升高，并且IL-2受体与疾病严重性密切相关，而IL-2受体是激活T细胞的重要细胞因子，提示T细胞免疫反应在FMPP的发展中起重要作用。在严重FMPP合并肝功能损害的病例中发现细胞因子明显升高[24]，细胞因子IL-18、IL-10与疾病严重程度有密切关系[33，34]，进一步说明细胞因子在FMPP的发病机制中有重要作用。

3治疗

3.1抗感染治疗  根据MP的发病机理，目前的治疗选择为大环内酯类抗感染药物（阿奇霉素、红霉素等）。日本的病例报道中65.1%（32/52）的病例发生呼吸衰竭前的初选抗生素为β-内酰胺类，而非四环素类或者大环内酯类。重症病例抗支原体感染药物给予时间晚，7 d或者更久，此外抗肺炎支原体药物剂量小，疗程短易导致FMPP的发生。总之，初始抗生素选择，抗肺炎支原体药物剂量小，疗程短在FMPP发展中有重要意义。在儿童PICU的研究中，早期经验性抗肺炎支原体治疗对于改善疾病进展有重要意义。对于耐药支原体感染，有研究推荐使用多西环素、四环素类、喹诺酮类药物进行治疗[35]。

3.2糖皮质激素治疗  过度的免疫反应在FMPP进展中起重要作用，因此全身应用糖皮质激素，甚至大剂量糖皮质激素对于疾病转归，下调细胞介导的免疫反应起重要作用。有研究显示在此类患者中应用类固醇类药物有23例（45.1%），21例在应用类固醇类药物后好转，只有2例重症病例无好转，所以早期类固醇类药物应用对FMPP有良好的效果。应用糖皮质激素对FMPP的临床症状和肺部影像学均有较强效果[36]。对于FMPP需要机械通气的患者，甲强龙500～1000 mg/d，3～5 d后临床症状明显改善。对于非机械通气的FMPP患者，甲强龙125～250 mg/d，3～  5 d，或者泼尼松龙20 mg/d，5～7 d，对于发热，咳嗽，喘息，缺氧等症状有所改善。Kosugi Y等[37]报道FMPP患者常规抗感染治疗临床症状及体征难好转，而糖皮质激素冲击治疗[30 mg/（kg·d）]明显见效，提示免疫反应在FMPP的发病机制中有重要作用。Tsuruta等[26]报道糖皮质激素对合并有溶血性贫血及COPD的FMPP患者疗效显著。大量应用糖皮质激素对于合并有肝功能损害的患儿有效[24]，但是类固醇类药物可能降低机体自身对肺炎支原体的免疫反应并且增加肺炎支原体从人体清除的时间，因此应该避免长期应用类固醇类药物。

3.3支持治疗  吸氧、雾化、免疫支持治疗对于FMPP的治疗有重要作用。有报道1例4岁男孩合并有心肌炎及房室传导阻滞的FMPP患儿应用大剂量IVIG后临床症状明显减轻[15]。有研究提示在肺炎支原体感染的早期应用免疫调节治疗（糖皮质激素和/或人免疫球蛋白）合并抗感染治疗，能预防疾病加重，而未发现相关的副作用[36]。国内研究发现对于儿童FMPP耐药病例，联合应用免疫球蛋白、糖皮质激素冲击治疗的基础上，加用莫西沙星有良好效果[38]。应用支持治疗在FMPP中也很重要，如吸氧，必要时进行机械通气甚至体外膜肺[2，7]，合并有塑型性支气管炎时，需要应用支气管镜祛除塑型物[28]。部分病例采用血浆置换，血液滤过等支持治疗[39]，但临床效果有限，可能与疾病严重程度有关。

4预后

FMPP总体预后不良，目前缺少大规模的临床病例研究，多为个案报道。Izumikawa K等[6]报道的52例FMPP患者中有2例死亡，其中1例死于多器官功能衰竭，另1例患者只有18岁，死于肺炎支原体感染所致皮肤并发症——Stevens-Johnson综合征。另有报道30例FMPP患儿，2例死亡（死亡原因为1例有白血病合并感染性休克，1例为21三体综合症、心力衰竭）[4]。Kannan TR等[13]报道有2例分别为15岁哥哥，13岁妹妹死于FMPP的暴发流行期间，尤其在家族性流行期间，需要警惕进展为FMPP的可能，死因均为ARDS合并多器官功能衰竭。有报道在脾脏切除术后的肺炎支原体感染易进展为FMPP而死亡，死因为进行性的呼吸衰竭和DIC[40]。FMPP进行体外膜肺治疗的22例患者中，有6例死亡[7]。总之，FMPP的早期诊断及治疗有助于够避免脏器的损害，提高治愈率。

5總结

虽然MP感染大多呈良性过程，但是临床上必须重视FMPP的发生，该疾病主要的临床表现为发热、咳嗽、呼吸困难，影像学表现为肺部弥漫性病变;炎症因子如白细胞、CRP、IL-18、LDH、转氨酶等在此类疾病中明显升高，治疗方面及时的抗肺炎支原体药物、糖皮质激素和支持治疗起重要作用。

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收稿日期：2020-04-11;修回日期：2020-04-25

編辑/宋伟

作者简介：张同强（1983.1-），男，山东乐陵人，硕士，主治医师，主要从事儿童呼吸系统感染性疾病研究