血糖、糖化血红蛋白的参考变化值和参考变化因子的应用研究

孔丽蕊，黄 英，张 艳，徐晓华，罗 宇，潘跃承，刘 翔

（成都市郫都区中医医院检验科，成都 611730）

临床应用实验室检测血糖(GLU)、糖化血红蛋白（HbA1c）结果的变化监测糖尿病患者疾病发展过程并基于检测项目的参考值作为判断依据。但实验室检测结果的变化除由于疾病本身导致外还包括个体内生物变异系数（individuals biological variation，CVI） 和 分 析 中 变 异 系 数（analysis variation，CVA），故每次检测结果都有CVI和CVA的影响导致检测结果存在差异。因此，临床监测糖尿病患者疾病的发展过程中，两次或多次检测结果的差异要有多大才具有临床价值。目前应用较为广泛的是参考变化值（reference change value, RCV）[1-2]，强调结果的解释是基于同一个体单次测定结果与前一次结果的比较，而不是基于群体参考范围，当个体病人的疾病发生了变化，其两次结果在数值上的差异应该大于两次测定结果的固有变异值。但实际工作中应用RCV 时会增加假阳性结果，采用参考变化因子(reference change factor, RCF）[3]评价两次以上结果的变化，RCF 有参考变化上限因子（reference change upper limit factor，RCFup）和参考变化下限因子（reference change lower limit factor， RCFdown），可克服假阳性判断带来的不良影响，为临床诊断和监测疾病提供更为科学的依据[4-5]。本研究采用计算RCV 和RCF 的方法对GLU，HbA1c 检测结果中的两次或多次结果进行评估，为糖尿病的临床动态判读提供科学依据。

1 材料和方法

1.1 仪器和试剂 GLU 检测仪器为日立7180 生化分析仪，试剂及校准品由四川迈克生物有限公司提供，高、低值质控品购自美国伯乐公司（批号为：54631，54632）。HbA1c 由上海惠中MQ-2000PT糖化血红蛋白分析仪采用高效液相色谱法进行检测，试剂、校准品和质控品购自上海华臣生物试剂公司，质控品批号为：170308。

1.2 方法

1.2.1 生物学变异：GLU，HbA1c 的CVA来源于成都市郫都区中医医院检验科2018年1 ～12月室内质控累计CV值，CVA符合卫生行业标准WS/T403-2012 要求[6]。CVI来自Ricos 2014年颁布在Westgard 网站上的生物学变异数据（https：//www.westgard.com/ biodatabasel.htm）。

1.2.2 RCV 和RCF 上、下限的计算： RCV 计算公式：RCV=Z×21/2×(CV2A+CVI2)1/2。

公式中Z在95%的概率下（P＜0.05），单双侧值分别为1.65 和1.96；Z在99%的概率下（P＜0.01），单双侧值分别为2.33 和2.58；RCF上限值=RCFup×X1，RCF下限值= RCFdown×X1；式中X1为第1 次测定结果；式中exp 为指数函数。

2 结果

根据公式计算GLU 和HbA1c 不同概率下单双侧的RCV 值、RCF 值。见表1，表2。

表1 GLU 和HbA1c 的RCV 值（%） (单侧，双侧，P＜0.05，P＜0.01)

3 讨论

检测结果是临床医生为患者作出医疗决策的重要依据，不仅与疾病本身的变化有关，同时还受分析前变异(CVp)、分析中变异(CVA)、个体内生物学变异CVI)的影响，即单个检测结果的总变异CVp由 于 标准化操作逐步规范可以忽略不计，故+CVI2）1/2。实验室内CVA大小直接影响参考变化值范围大小，当CVA越大时，以人群为基础建立参考值范围的假阳性率就越高。为此在临床监测中引入RCV 统计概念，在评估检测结果的变化时,两次检测结果在数值上的变化应该是两次检测结果的固有变化值之和，当两次检测结果变化大于RCV 时就具有临床意义，RCV 比以人群为基础的参考值范围有着显著优点，但只用于监测患者连续两次检测结果的变化，当两个或两个以上的检测结果时使用RCV 会增加假阳性。对于连续检测结果，推荐使用指数函数正态分布法计算单双侧RCF 的上、下限，建立RCF 的判断范围，降低假阳性率。RCFup定义为显著性上升的上限乘以第一个检测结果X1，只有当X2＞ RCFup×X1时说明上升具有显著性意义。RCFdown定义为显著性下降的下限乘以第一个结果X1，只有当X2＜ RCFdown×X1时说明下降具有显著性意义。

表1 提供了GLU，HbA1c 不同的RCV 值，若检测结果单向升高或降低，则选择单侧的RCV 值；若检测结果升高和降低，则选择双侧的RCV 值，为临床医生提供不同的诊断策略[8]。表2 提供了RCF 上下限值，通过计算评估检测结果是否超过（RCFdown×X1～RCFup×X1）范围，以判断病人疾病改变的情况。例如：患者 HbA1c 首诊检测为6.0 %,第2 次检测为6.3%，根据传统参考区间判断，两次均为阳性结果；根据表1RCV计算结果，第1 次结果判断为阴性，第2 次结果判断为阳性（P＜0.05，Z=1.65）。因此，临床医生对该患者血糖控制情况很难作出正确的判定。利用RCV 指数函数正态分布法计算出的RCFup， RCFdown，可以对患者的连续多次检测结果作出更好地预测。患者多次连续检测结果会在RCF 单双侧上、下限之间波动，如果患者第n 次检测结果（Xn）在 RCFdown×X1和RCFup×X1范围之外，那么该检测结果可被看作是有临床意义的。若 Xn＞ RCFup×X1，说明患者病情发生了重大变化；若Xn＜ RCFdown×X1，说明患者病情可能趋于好转。例如：患者连续5 次GLU 检测结果分别为X1=5.83 mmol/L,X2=6.22 mmol/L,X3=7.96 mmol/L,X4=7.35 mmol/L,X5=7.04 mmol/L， 第2次检测结果在 RCFdown×X1和RCFup×X1的范围内，说明血糖控制较好。第3 次、第4 次检测结 果 在RCF（P＜0.01，Z=2.33，Z=2.58） 单 侧范围(4.84～7.05) 和双侧范围(4.72～7.23) 之外，说明糖尿病患者病情发生了重大变化，应采取相关治疗或干预措施。第5 次检测结果在RCF（P＜0.05，Z=1.65，Z=1.96）单侧范围(5.07～6.64)和双侧范围(4.96～6.82)之外，在RCF（P＜0.01，Z=2.33，Z=2.58）单侧范围(4.84～7.05)和双侧范围(4.72～7.23)之内，此时，临床医生应根据临床需求，健康管理或疾病诊断来选取不同的诊断策略进行判读。

综上所述，RCV 和RCF 应用于疾病的筛选、诊断和监测疾病的进展，具有诸多优点,临床对检测结果进行分析时，不能只考虑项目的参考范围，还必须结合 RCV 和RCF 值对患者真正的状态作出正确判断。