纵隔原发性粒细胞肉瘤二例

杨 鹏 陈小丽 冯 娜 李莎莎 张 曦 杜 欣

粒细胞肉瘤(granulocytic sarcoma, GS)也称髓系肉瘤(myeloid sarcoma, MS)，是一种由未成熟髓系细胞在髓外增生和浸润而形成的实体恶性肿瘤。GS包括白血病性(白血病髓外浸润)和非白血病性(原发性或孤立性)[1]。几乎可以发生于全身的各个部位，常累及骨骼、软组织、淋巴结、皮肤、胃肠道及睾丸[2]。GS单独发生时，其骨髓无白血病表现，称为原发性粒细胞肉瘤(primary granulocytic sarcoma, PGS)，原发性粒细胞肉瘤发病率极低，发生于纵隔的粒细胞肉瘤更为罕见，国内外文献仅有少量个案报道[3]。本文报道我院确诊的2例纵隔原发性粒细胞肉瘤，以提高对本病的认识，避免误诊误治。

病例资料

病例1：男，29岁，咳嗽、咳痰1个月余，咳血10余天，咳较多白色泡沫痰及少量鲜红色血液，伴阵发性右侧胸痛。查体：浅表淋巴结未触及肿大，全身未见明显出血点。既往史、家族史无传染病及遗传病史，无特殊疾病史。入院血常规未见异常。胸部CT平扫加增强：右肺门及右中、后纵隔区软组织团块影，密度不均、CT值约40 HU，与邻近组织结构分界不清，范围约为8.1 cm×8.6 cm，增强扫描呈轻-中度不均匀强化，肿块包绕右侧肺动、静脉，右侧支气管受压变窄，右肺多发斑片状密度增高影。纵隔淋巴结增大，大小约1.5 cm×2.2 cm。考虑右肺门及右中后纵隔区占位伴右肺阻塞性炎症，恶性病变可能并纵隔受侵，见图1。心脏彩超提示左房顶部一实质样肿块影像，范围约7.0 cm×6.7 cm，形态欠规则，边界模糊，与左房壁分界不清，活动度较小，肺静脉可见受压；考虑左房顶部实性占位(与左房壁分界不清)。入院诊断右肺门、纵隔区占位，原发性支气管肺癌？淋巴瘤？入院后行纤维支气管镜检查：右主支气管全段及以下各段支气管均见大小不等结节状新生物附着，管腔扭曲狭窄，远端结构无法分辨，活检易出血，考虑气管-支气管新生物(Ca？)。纤支镜钳取物病理活检提示小细胞恶性肿瘤，考虑粒细胞肉瘤[1]。免疫组化-(1)CD20-，(2)CD3-，(3)Alkp80-，(4)CK-，(5)Ki-67约90%+，(6)CD79a-，(7)CD30-，(8)CD138-[9]，免疫组化-(10)SALL-4-，(12)SYN-，(13)CgA-，(14)CD56+[1]，免疫组化-(1)35BH11-，(2)TTF-1-。补：[1]免疫组化-(1)TDT散在+，(2)CD7散在+，(3)CD99弥漫+，(4)Vimentin-，(5)CD34弱+，(6)CD10弱+，(7)Desmin-，补[1]免疫组化-(1)MPO+，(2)CD43+，(3)CD68(PGM1)-，(4)CD68(KP1)+，见图2。血液科会诊后行骨髓穿刺，骨髓象检查未见明显异常。临床确诊为纵隔原发性粒细胞肉瘤，建议转血液科治疗，患者因自身原因放弃治疗、回家休养，随访于病程第4个月死亡。

图1 纵隔原发性粒细胞肉瘤胸部CT图；注：A：纵隔窗横断位；B：纵隔窗冠状位

图2 纵隔原发性粒细胞肉瘤病理图像；注：A：常规病理(HE×100)；B：免疫组化 MPO(+)(×100)

病例2：女，44岁，颈部肿胀不适20 d，颈部肿胀增粗逐渐加重、声音嘶哑，查体：颈部增粗、压之无明显凹陷，浅表淋巴结未触及肿大，全身未见明显出血点。既往史、家族史无传染病及遗传病史，无特殊疾病史。入院血常规未见异常。胸部CT平扫加增强：前上纵隔一软组织肿块影、大小约4.7 cm×3.8 cm，CT值约55 HU，肿块内侧缘与主动脉弓分界不清，增强扫描肿块呈轻-中度不均匀强化，肿块包绕上腔静脉并管腔狭窄。考虑前上纵隔占位，胸腺瘤？见图3。纵隔彩超提示前上纵隔偏右侧一实质性肿块，范围约6.6 cm×3.7 cm，形态欠规则，部分边界可见，CDFI 可见短棒状血流信号，考虑前上纵隔实质性占位，性质待定。入院诊断前上纵隔占位，胸腺瘤？纵隔良性肿瘤？入院后行超声引导下前上纵隔包块穿刺活检术。穿刺病理活检提示内梭形细胞恶性肿瘤伴坏死，免疫组化支持淋巴造血系统肿瘤，考虑髓系肉瘤[1]。免疫组化-：(1)CK(-)；(2)CD3小灶(+)；(3)CD20小灶(++)；(4)CD45(++)；(5)CgA(-)；(6)34βE12(-)；(7)35βH11(-)；(8)CK7(-)；(9)Ki-67 60%(+)；(10)SYN(-)；(11)TTF-1(-)；(12)Vimentin(+)；(13)CD79a(-)；(14)CD21(-)；(15)CD45RO(-)补：[1]免疫组化-(1)CD1a(-)；(2)CD4(-)；(3)CD5小灶(+)；(4)CD8(-)；(5)CD99(++)；(6)CK14(-)；(7)CK19(-)；(8)TdT(-)；(9)MUM1(-)；(10)MP0(+-++)补：CD43(+-++)，CD15(-)，Lysozyme(++),CD30(-),CD117(-),CD34(-),CD38(-)，见图4。血液科会诊后行骨髓穿刺，骨髓象检查未见明显异常。临床确诊为纵隔原发性粒细胞肉瘤，并转血液科进一步治疗，第一疗程予以标准剂量TA(Thp：20 mg，d1-d3；Ara-C：200 mg，d1-d5)方案化疗，纵隔包块无明显缩小。第二疗程予以中大剂量TA(Thp：20 mg，d1-d3；Ara-C：1g，d1-d3)方案化疗，纵隔包块无明显缩小。第三疗程予以FLAG(Fli：50 mg，d1-d3；Ara-C：1g，d1-d3；G-CSF：150 μg，d0-d3)方案化疗。予以三个疗程化疗后，纵隔包块无明显缩小，治疗效果不佳。考虑难治性髓系肉瘤，化疗效果差，建议行纵隔包块放疗或异基因造血干细胞移植。予以纵隔放疗27次后，纵隔包块有所缩小，大小约1.9 cm×3.2 cm，出现腹部皮下及右侧乳腺多发结节，考虑疾病进展。行乳腺包块活检，(右乳腺肿物)淋巴造血系统肿瘤：倾向髓系肉瘤。免疫组化LCA+CD20-CD3-CD99+ MPO弱+ CD34-CD68+ CD68(PMG-1)-Ki-67约90%+ PAX-5-CD7弱+ TDT-。第四疗程予以IAE(IDA：10 mg，d1-d3；Ara-C：600 mg，d1-d3；VP-16:0.1 g，d1-d3)方案化疗。乳腺及皮下肿块有所缩小。随访于病程第11个月死亡。

图3 纵隔原发性粒细胞肉瘤胸部CT图；注：A：纵隔窗横断位；B：纵隔窗冠状位

图4 纵隔原发性粒细胞肉瘤病理图像；注：A：常规病理(HE×200)；B：免疫组化 Lysozyme(++)(×100)

讨 论

GS是未成熟的粒细胞髓外肿瘤，WHO将其定义为发生在骨髓外任何解剖部位的包块。根据是否伴发急性髓系白血病(acute myelocytic leukemia, AML)，GS可分为孤立性GS和白血病髓外浸润GS。孤立性GS的发病率为2/100万[4]，可发生于任何年龄，无明显性别差异。孤立性GS指先于AML发生，30 d内骨髓检查无异常，常进展为白血病。白血病髓外浸润性GS是指同时与AML发生或继发出现，当出现在慢性粒细胞白血病中时，也可作为疾病进展为AML的先兆[5]。

GS的临床表现主要与肿瘤的生长部位有关。表现为局部疼痛、肿胀或肿块，病情发展较为迅速。白血病性GS中大多数继发于AML，孤立性GS多因偶然间发现肿块或局部疼痛而就诊，实验室检查及骨髓检查未发现白血病的证据[6]。纵隔原发性GS临床表现主要为局部肿块对周围结构的压迫和浸润，如咳嗽、胸痛、声音嘶哑及血液回流障碍等症状[7]。临床症状缺乏特异性，诊断主要依靠组织病理学检查，极易误诊，误诊率可高达47%[8]。

纵隔原发性GS的影像学表现主要有以下特点：(1)病程发展迅速，呈弥漫性、侵润性生长，肿块常较大、形态不规则、边界不清，容易侵犯、包绕胸部大血管及气管；(2)病灶CT上多呈等密度、与肌肉密度类似、CT值约40～50 HU，MRI上T1WI呈等或稍低信号、T2WI 呈高信号；(3)病灶内密度及信号不均匀，常出现坏死灶，钙化少见，增强扫描呈不均匀强化，病灶周边区域强化程度较中心更明显[9-10]。在影像学上纵隔原发性GS 需与纵隔型肺癌、淋巴瘤、胸腺瘤相鉴别，纵隔原发性GS 极易误诊为恶性淋巴瘤[11]。总之，纵隔原发性GS影像学表现多样、缺乏特征性，CT及MRI 能够提供一定的诊断价值，但不能作为诊断的特异性标志，最终诊断需全面了解患者的病史、骨髓检查等，在病理形态学的基础上结合免疫组织化学而确诊[12]。

光镜下GS肿瘤细胞呈片状弥漫分布，形态单一、大小较一致，细胞中等或偏大，核不规则、细胞质少、淡染，部分细胞核呈空泡状或肾形，核仁明显，病理性核分裂象常见。在病变显示粒细胞分化的情况下，发现嗜酸性粒细胞的存在对于诊断GS有较大作用[13]。部分肿瘤细胞之间有纤细的纤维性组织穿插也是其特点之一。GS肿瘤细胞大多分化较幼稚，细胞背景较混杂，单纯依靠组织学形态诊断GS困难较大。随着免疫组化技术发展，对于GS的诊断准确率大大提高，误诊率已由初期75%降至25%[14]。常见阳性抗原包括MPO，lysozyme，CD43，CD68，CD117，CD99，CD34，CD31等，以MPO灵敏度和特异性最好，被认为是识别GS最有帮助的标记物[15]。李吉满等[16]研究显示：GS免疫组织化学MPO、溶菌酶、CD68、CD43 的阳性率分别为95.9%、95.5%、95.2% 和 85.7%。溶菌酶是一种主要存在于粒系细胞胞质的酶，是髓细胞最敏感的标志物[17]。但不表达于淋巴系肿瘤，可作为GS与淋巴瘤的鉴别诊断；CD68表达于单核巨噬细胞，其敏感度低于 MPO；CD43 几乎在所有的髓系细胞肉瘤中表达，但特异性不高，因此不能作为 GS 的诊断依据，若肿瘤细胞表达CD43，但不表达其他T或B细胞标志物时，应加做MPO，lysozyme等髓系标志，排除GS。

目前GS的细胞遗传学及分子检测报道较少，仅有少量个案报道和小量样本回顾性分析。Kaur等[18]研究显示，63%的GS伴有细胞遗传学异常。NPM1突变是MS中报道的最常见的突变，最常见的易位是t(8;21)(q22;q22)，inv(16(p13;q22)易位也与AML中的髓外疾病有关，尤其是在腹部位置[19-22]。未来细胞遗传学及分子检测在GS诊断中的作用将变得越来越重要。

GS预后差，两年总生存率仅为6%。目前针对原发性GS的治疗尚缺乏统一、规范性的策略和指南，现有的治疗措施主要包括全身联合化疗、手术切除、放射治疗、造血干细胞移植、生物靶向治疗等。GS患者早期诊断并按AML方案接受化疗，可明显降低GS向AML的转化率，提高患者生存期。研究表明，采用AML的化学药物治疗策略、造血干细胞移植治疗GS可显著提高患者总体生存率，延长生存时间[23]。接受造血干细胞移植的GS患者，5年总体生存率和无白血病生存率分别为48%和36%。因此推荐所有孤立性GS患者一旦明确诊断均应接受联合化疗，当前仍以AML诱导缓解化疗方案使用最多[24]。同时有条件的患者行造血干细胞移植治疗。

放射疗法对于GS的治疗价值仍存有争议，局部放疗对大部分患者有效，但并非对所有患者可行，本组病例2患者行27次放疗，纵隔包块有所缩小，但出现腹部皮下及右侧乳腺多发结节，未能有效控制疾病进展。手术治疗可以切除肿块，快速缓解临床症状，且能进行病理活检，有助于明确诊断。由此可见单纯放疗或手术治疗均不是原发性GS的最佳治疗策略，但可以将放疗及手术作为联合治疗的一部分，用于快速缓解临床症状或用于巩固治疗。近年已有多种新型靶向药物应用于GS患者治疗的临床研究，如 FLT3-ITD 抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、单克隆抗体、伊马替尼等[25-26]。期望这类药物能有效改善GS患者的预后，让靶向治疗成为GS治疗的新选择。

综上所述，纵隔原发性粒细胞肉瘤发病率低，临床表现多样化，影像表现缺乏特异性，误诊率高，预后差。临床工作中应充分结合患者病史、影像学表现、肿块及骨髓病理检查、细胞遗传学及分子检测等检查，快速、精准的诊断。诊断明确后，尽早实施个体化综合治疗，可延缓进展及复发，改善患者的预后，提高长期生存率。目前关于GS的治疗尚缺乏大型前瞻性试验, 仍需进一步研究。