临床应该重视氨氯地平与脂溶性他汀类药物的相互作用

刘治军

首都医科大学附属北京安贞医院药事部，北京 100029

最近参与基层医疗机构处方点评分析工作，发现很多存在药物相互作用的处方，特别是钙通道阻滞剂(calcium channel blocker,CCB)与他汀类药物不合理联用情况非常多见，主要是因为高血压与血脂异常通常是伴随疾病，基层医生合用CCB和他汀类药物非常普遍。因此，有必要和大家强调一下CCB类药物主要是氨氯地平和常见的脂溶性他汀-辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀的合理用药问题。

1 CCB类药物与辛伐他汀等合用频繁，但药物相互作用风险加大

中国的一项研究[1]分析了6个城市76家三级医疗机构的2015年处方数据，共纳入296 765例使用他汀治疗的患者，有179 955例(59%)患者接受经CYP3A4代谢的他汀(阿托伐他汀和辛伐他汀)治疗，其中联合CCB治疗的患者28 793例(16%)，而最常用的CCB为氨氯地平。在7 190例联合使用氨氯地平及辛伐他汀治疗的患者中，474例(6.6%)患者使用了高剂量辛伐他汀(40mg/d)，其中278例(58.6%)为≥65岁的老年患者。他汀所致的肌病(如肌炎、肌痛、甚至横纹肌溶解症)常常发生于老年患者及服用高剂量他汀的患者。

就在2018年，Khan等[2]报道1例高血压伴高脂血症的65岁男性，因过去一周出现顽固性腰痛、血尿、尿量减少等症状急诊就医，实验室检查肌酐激酶水平升高超过160000U/L。停用阿托伐他汀和氨氯地平后的7d，每日肌酸磷酸肌酶(creatine phospholipase,CPK)水平显著下降，给予生理盐水补充水分并监测肾功能，至其出院时，CPK水平恢复正常(5000U/L)。这是1例典型的氨氯地平与经CYP3A4代谢的他汀因相互作用而导致的横纹肌溶解症。

而早在2005年，Nishio等[3]通过8例高血压伴血脂异常患者，从药动学和药效学两个方面考察了氨氯地平(5mg/d，共4周)和辛伐他汀(5mg/d，共4周)合用的相互作用问题。结果发现，合用氨氯地平能使辛伐他汀的Cmax由(9.6±3.7)ng/mL升至(13.7±4.7)ng/ mL，AUC由(34.3±16.5)ng·h/mL增至(43.9±16.6)ng·h/mL。Park等[4]在2010年通过17例高血压合并血脂异常的患者参与的一个随机对照试验，考察了氨氯地平和辛伐他汀同时或非同时(non-concurrent)合用对辛伐他汀药动学、安全性的影响。受试者随机在晚7时服用辛伐他汀20mg/d＋氨氯地平5mg/d，或在晚7时服用辛伐他汀20mg/d，晚11时服用氨氯地平(5mg/d)，连续治疗6周，考察稳态后辛伐他汀的药动学和患者的血压、血脂状况。结果发现，“非同时合用组”辛伐他汀酸的Cmax是“同时合用组”的63.2%[(1.2±1.0)vs(1.9±0.9)ng/mL]，“非同时合用组”辛伐他汀酸的AUC是“同时合用组”的66.0%[(10.3±8.3)vs(15.6±7.5)h·ng/mL]。与基线水平相比，两组患者的血脂水平和血压变化情况相当。提示非同时合用可能是解决患者需要多种药物合用时(特别是合用药物可能存在不良药物相互作用时)的一种安全有效的办法。

2 辛伐他汀等脂溶性他汀依赖CYP3A4广泛代谢，与CYP3A4抑制剂氨氯地平存在临床意义的相互作用

在目前临床常用的7个他汀类药物中，辛伐他汀和洛伐他汀都是内酯型的前药，同时辛伐他汀结构中有更多的甲基，导致辛伐他汀脂溶性最高，见表 1。辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀在体内都强烈依赖CYP3A4的代谢，变成开环的辛伐他汀酸、洛伐他汀酸和羟基阿托伐他汀，由脂溶性他汀转化为水溶性的代谢物，最终经肝胆排出体外。

表1 常见他汀类药物的脂溶性和主要代谢酶[5]

而CCB类药物中的氨氯地平要依赖CYP3A4代谢位氨氯地平羧酸，其半衰期长达35～50h。氨氯地平既是CYP3A4的底物，也能抑制CYP3A4，从而导致辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等脂溶性他汀代谢受阻，血药浓度升高，肌肉和肝脏的毒副作用也随之升高。因此，基于Park等[4]的临床研究结果，2016年的美国心脏病协会(American Heart Association,AHA)的科学声明[5]建议氨氯地平与辛伐他汀或洛伐他汀合用时，辛伐他汀或洛伐他汀日剂量不能大于20mg。最重要的是，中国药品监管机构批准的苯磺酸氨氯地平(络活喜)和辛伐他汀(舒降之)两个说明书也分别明确规定：“服用氨氯地平的患者应将辛伐他汀剂量限制在20mg/d以下”，“同时服用氨氯地平时，本品(辛伐他汀)的剂量不能超过20mg/d”。英国、加拿大和美国的产品说明书也有类似的监管要求。

除辛伐他汀、洛伐他汀之外，氨氯地平与阿托伐他汀合用也要谨慎。虽然目前临床有氨氯地平(5mg)与阿托伐他汀(10～80mg)组成的固定复方制剂，但是也有多个个案报道认为此种合用可能引发肝脏和肌肉风险，尤其是高龄(＞65岁)和大剂量(40～80mg/d)合用时。2016年1月12日，日本厚生劳动省(ministry of health,labor and welfare of Japan,MHLW)和医药品医疗器械管理局(pharmaceuticals and and medical devices administration,PMDA)建议[6]：在氨氯地平以及由阿齐沙坦、富马酸阿利吉仑、厄贝沙坦、米沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、阿托伐他汀钙水合物和氨氯地平组成的复方制剂说明书中应该列出暴发性肝炎、粒细胞缺乏症(坎地沙坦和缬沙坦制剂除外)、横纹肌溶解症风险，作为临床显著的不良反应[4]。因为在过去的3年中，服用氨氯地平的日本患者报告了2例暴发性肝炎、1例粒细胞缺乏症和3例横纹肌溶解症，且不能排除其中与阿托伐他汀的因果关系。此外，在接受氨氯地平和阿托伐他汀联合治疗的患者中共报告了6例横纹肌溶解症。为此，根据调查和专家的建议，MHLW/PMDA决定修订相关药品的说明书。

其他的CCB类药物如硝苯地平和非洛地平等，体内被CYP3A4迅速代谢，仅仅属于CYP3A4的底物，但是对CYP3A4没有显著的抑制作用，因此与常见的辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等合用是安全的。硝苯地平控释片和非洛地平缓释片的说明书也都没有要求合用他汀(包括辛伐他汀)类药物时需要调整他汀药物的剂量的表述。

3 小结

在我国的临床实践中，医生联合处方CCB与他汀的情况较为普遍，而对于其中氨氯地平和辛伐他汀或洛伐他汀合用的药物相互作用风险重视不足。根据目前的研究证据和说明书的推荐，与氨氯地平合用时，辛伐他汀或洛伐他汀的日剂量不超过20mg；氨氯地平与阿托伐他汀合用时也要关注潜在的肌肉毒性(肌酸激酶升高)和肝脏毒性(氨基转移酶升高)的风险，尤其是在老年患者，特别是合用了其他CYP3A4抑制剂，如红霉素、克拉霉素、伊曲康唑、伏立康唑等药物，甚至饮用了葡萄柚汁时。如果必须合用CCB和他汀药物时，可以选择硝苯地平、非洛地平、贝尼地平或拉西地平等，相互作用的风险大大降低。