大流行病到来前，科学家该如何未雨绸缪

研究者笃信他们能先发制人，可以制造出疫苗和药物来对抗大部分病毒带来的威胁——如果他们拿到足够经费的话。

2018年2月一个寒冷的早晨，来自世界各地的30位微生物学家、动物学家和公共卫生专家齐聚日内瓦的世界卫生组织（WHO，简称世卫组织）总部。世卫组织在2015年成立了这个专家小组，旨在创建一个顶级危险病毒的清单——特别是那些尚未开始研发其疫苗或药物的病毒。至少所有与会人员达成了共识，随着人口和全球旅行的持续增长，以及越来越多的荒野地区被深入开发，曾经可控的局部疫情（如埃博拉）成为全球灾难几成定局。

“会议在一个大房间里举行，所有桌子都靠边排列，大家面对面坐着。”小组成员之一彼得·达扎克（Peter Daszak）回忆说，“会议流程非常正式。每个人都被要求发言，陈述将某种特定疾病列入顶级威胁名单的具体理由。每一句话都被速记下来，然后逐字核对，作为书面记录存档。”

达扎克是流行病预防组织“生态健康联盟”（EcoHealth Alliance）的负责人，也是美国国家科学院（NASEM）设立的“微生物威胁论坛”的主席。他曾承担过关于严重急性呼吸综合征（SARS，由SARS-CoV引起，这是一种致命冠状病毒，2002年暴发导致约800人死亡）的发言任务。“我们对冠状病毒做了大量研究，它们显然是一个迫在眉睫的威胁。”他说，“高死亡率，没有在研的药物或疫苗，还可能会出现新变种。”

达扎克说：“讨论很激烈，在座的每个人对事实都已了如指掌。但对于每一种病原体，发言者必须说服与会所有人，它有着重大威胁——这一疾病确确实实会暴发，比起其他疾病，我们更应该专注于它。所以，你提出理由，然后人们投票。有时候气氛相当白热化。我记得猴痘病毒就是一项议题，因为它有数次暴发，但我们真的对此束手无策。这是一次场面激烈、言辞精彩的辩论——不过事后，我们去吃奶酪火锅言归于好了。”

最终名单囊括了SARS和中东呼吸综合征（MERS）病毒，以及另外7种呼吸道、出血性或其他致命病毒，还包括了被WHO称为“X疾病”的东西。这是一个代称，指代了目前尚未暴发的所有未知病原体或现有病原体的毁灭性变种。

在达扎克眼中，由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒肺炎（COVID-19，简称新冠肺炎），正是X疾病所指代的那类威胁：一种新型、高传染性的冠状病毒，具有高死亡率，且无现成的治疗或预防措施。“问题并不在于能不能预防。”达扎克对我说，“我们其实有能力采取预防措施，但却没有这么做。政府认为这太昂贵了，而制药公司则是无利不起早的。”至于WHO，在大多数情况下既没有充裕的资金，也没有足够的权力来实施对抗这一疾病所需的大规模全球合作。

随着新冠肺炎在世界各地蔓延，医院人满为患，甚至连停尸房都已应接不暇。而让大多数人惶惶不安的是，一个病毒怎么会令我们如此措手不及。毕竟，我们在高科技医学上的出色进展有目共睹——电脑控制的手术，前所未有的免疫疗法，评估心脏病风险的人工智能程序——这次失败简直令人懊丧。怎么整个世界居然都对此无能为力？更重要的是，下一次历史会重演吗？

泛病毒疫苗和药物研发

根据一些传染病专家的说法，已经有了一些科学工具，基于它们来构建某种病毒抵御联合体，这个联合体将使我们能够开展一系列至关重要的全球项目——从开发广谱抗病原体的疫苗和药物到监测疾病热点和鉴定已知和未知的潜在高危病毒，但资源还是不够。“我们确实错过了叫醒铃声。”达扎克说，“SARS病毒来时，闹钟响了，而我们按下了止闹键。随后埃博拉病毒、MERS病毒、寨卡病毒接二连三到来，我们却一次又一次按下止闹键。而现在，既然我们已经醒了，我们就该筹划下一步的打算。”

三月底，因节目需要，哥伦比亚大学教授文森特·拉卡内罗（Vincent Racaniello）采访了儿科传染病专家马克·丹尼森（Mark Denison）。丹尼森在范德比尔特大学医学中心任教，他领导的团队开发了目前最有希望治疗新冠病毒的药物之一——瑞德西韦，目前正由吉利德这一制药公司进行测试。

丹尼森在节目中指出，由于几乎不可能预测哪种病毒会导致下一次大流行病，所以研究人员一直都在努力证明，设计出对多种毒株都有效的泛病毒药物和疫苗至关重要。例如，对所有类型的流感病毒都有效，或是对一大批冠状病毒都有效，而不仅仅只针对一种病毒。

丹尼森回忆说，当他的实验室第一次为瑞德西韦的研究申请经费时，就已经是在有的放矢了。“我们并不只是为了研究出一种化合物，除非它能抑制我们测试的每一种冠状病毒。”丹尼森说道，“因为尽管我们担心MERS病毒，担心SARS病毒，但它们并不是我们真正的问题。未来才是问题所在。”

泛病毒药物是一类在病毒家族内部或跨病毒家族广泛发挥作用的药物，它比广谱抗生素更难获得。这主要因为病毒是通过劫持细胞机制来发挥作用的，并利用细胞的关键功能达到复制的目的。阻断这些关键功能之一（如生成一种特定蛋白质）的药物通常也会扰乱我们自身细胞生存所需的某些功能。

研究人员已经开始寻找解决这个问题的方法了，比如哪些过程是药物靶定的精准目标。不过，他们同时进行的还有另一项检测——使用现有药物对多种病毒进行抗病毒测试。正是在这样的追踪筛查中，吉利德才发现，最初开发用于治疗丙型肝炎、后来又被试用于治疗埃博拉病毒的瑞德西韦可能对冠状病毒有效。（日本研发的流感药物法匹拉韦是另一种广谱候选药物。）

药物有时会对截然不同的疾病都有效，如埃博拉、冠状病毒和流感，个中原因是这些药物阻断了一些共有机制。例如，瑞德西韦和法匹拉韦都模拟了病毒RNA中的关键组成部分，当它们插入时，就可以阻止病毒复制。“我们完全有可能制造出一种药物，这种药物可以治疗多种冠状病毒。”拉卡内罗表示，“说实话，早在2003年SARS暴发后，我们就应该开发这种药物了。它本可以在中国新冠肺炎严重暴发之前就控制住病情。而我们没能这样做的唯一原因是得不到足够的资金支持。”

此外，泛病毒疫苗可能正在成为现实。近年来，一些有望通用的流感疫苗已经被开发出来，它们的靶标不是病毒的球状头部（该部分很容易变异），而是它的茎部（几乎不发生变异）——正如达扎克所指出的，如果这次暴发的是流感而不是冠状病毒，我们的情况就会好得多。

另一种新方法是mRNA疫苗，通过利用信使RNA（一种传递制造蛋白质的遗传指令的信使）来驱动免疫应答。mRNA疫苗的潜在优势是巨大的，部分原因是它们的生产速度非常快（针对已知毒株只需1个月而非传统的6个月；对新型病毒也只需2～3个月），还因为它们可以大规模生产（产量以数十亿剂计，作为参照，埃博拉疫情所需为十万剂）。它们也具备极高的适配性，如果研究人员能开发出一个对这种冠状病毒有效的平台，就可以轻松改造它以适用于下一个病毒。（以mRNA疫苗起家的新企业莫德纳公司在仅仅42天的时间里，利用病毒的基因序列，创造了一种极具潜力的新冠病毒疫苗mRNA-1273，创下了制药业的新纪录。该药物目前正处于I期临床试验，将在健康的志愿者身上进行安全性测试。） 虽然尚未有mRNA疫苗获得美国食品药品管理局（FDA）批准，但新冠病毒势必会改变这一点。

拉卡内罗特别提到，其实这些年来，制造泛病毒药物或疫苗的真正障碍是没人愿意为它们的研发买单。他指出，对制药公司而言，泛病毒疫苗就是个稚拙的商业提案：公司得耗资数亿美元来开发疫苗，这种疫苗每年最多只需接种一次——而且在没有特定疾病流行的年份甚至根本就用不上。

泛病毒药物治疗也因类似原因而无利可图。举例来说，它的疗程很短，通常只有几周；而糖尿病、高血压等慢性疾病患者则需每天服用药物，数年不辍。（有人发现，在吉利德公司生产出一种革命性的丙型肝炎药物后，公司股价实际却下跌了。因为这种疗法完全治愈了病人，药物的销量反而开始萎缩，侵害了公司的利益。）

另一个问题是，目前还无法对大部分病毒进行快速检测。而如果医生想要确诊并对症下药，这一点至关重要。因此，拉卡内罗说：“这是一个鸡生蛋还是蛋生鸡的情况——没人研发针对这些病毒的药物，因为没法对它们进行检测。同时也没人研发检测方法，因为反正也没有药物可以施用。”

病毒预防活动取得一些进展

与此同时，各国政府一直不愿为泛病毒药物研发提供资金——既因为成本高昂，也因为回报遥遥无期，尤其是在许多疾病起源于其他国家的情况下。“我们总是疏于预防而精于响应。”达扎克特意提到，“还记得奥巴马总统为西非的埃博拉疫情拨款50亿美元，并派美国军队前去支援吗？这是英雄的行为。但如果在埃博拉疫情暴发三年前，说 ‘我们要投入资金，在西非开展一个大型项目，帮助这些贫穷国家做好准备，以防疫情暴发，这是多么英勇的行为啊！’ 他肯定会被嘲笑到无地自容！”

诸如盖茨基金会这样的全球非营利组织则试图填补这一资金缺口。该基金会资助了全球疫苗免疫联盟（GAVI），这是一个帮助贫穷国家儿童接种疫苗的国际联盟，并牵头募集了一项基金，以在全球范围内抗击艾滋病毒、肺结核和疟疾。

盖茨基金会的首席执行官马克·苏兹曼（Mark Suzman）指出，当政府和公司齐心协力的时候，关注点往往是像这样的项目，而不是像大流行病或气候变化这样“前瞻性”的问题。他也说到，流行病防范创新联盟（CEPI）是个例外，这是一个成立于2017年的非政府组织，旨在协调和资助可能导致大流行的疾病的新疫苗开发。苏兹曼告诉我：”CEPI刚开始时行事低调，它其实是响应于2014年和2015年埃博拉疫情的产物。当然，如今看来，这个项目十分高瞻远瞩。”

CEPI的运作模式是找出最有希望的研究，然后为其与生产制造和政府资源牵线搭桥，从而使多组“候选”疫苗能通过初步临床试验。其目标是建立一个潜在疗法的储备库，能应对已知的冠状病毒、出血热和其他全球威胁，一旦疫情暴发，就能很快投入生产。达扎克表示，CEPI正在试验一种抗尼帕病毒的疫苗。（尼帕病毒是一种人畜共患病毒，存在于动物体内，但能感染人类，可导致急性呼吸道疾病和致命的脑炎。）

“这是个典型的例子。”达扎克说，“到目前为止，尼帕病毒只暴发过几次，所以没什么市场——在马来西亚或孟加拉国，一年只有几千人感染。但它会感染很多动物，这意味着它很可能会继续感染人类。而如果疫情暴发，就会成为大流行病，带来极为致命的后果。”

该组织还资助针对“X疾病”的技术，以期在出现全新威胁的情况下加快疫苗开发。Distributed Bio就得到了盖茨基金会的经费以开发一种通用流感疫苗，公司创始人杰克·格兰维尔（Jake Glanville）对我说：“这样我们才能获胜，这是持久战，而不仅仅是同这些病原体的几次战役而已。”

CEPI并不是唯一一个试图解决药物和疫苗问题的组织。美国一个由联邦政府资助的大学团体——抗病毒药物探索和开发中心（AD3C）于2014年成立，其目标是开发针对流感、黄病毒（包括西尼罗河病毒）、冠状病毒和甲病毒的药物。和CEPI类似，AD3C与制药公司合作，但其重心放在回炉再造那些可能有价值但却被束之高阁的药物上。（当吉利德发现瑞德西韦对冠状病毒起作用时，这一药物就被专门送去了AD3C，该中心召集了范德比尔特大学和北卡罗来纳大学的科学家对其进行重新定位。）

约翰霍普金斯大学卫生安全中心传染病和大流行防范资深学者阿梅什·阿达贾（Amesh Adalja）说，这样的方法将在预防新冠肺炎之后的新病毒上“发挥重要作用”，“随着这次大流行结束，人们将会意识到把钱花在像CEPI这样的组织上是一项很好的投资——尤其是当你意识到拥有抗冠状病毒的疫苗将会在多大程度上抵消我们经历的各种伤害、破坏和毁灭”。

尽管做出了种种努力，还是存在一个至关重要的问题：我们对这个星球的病毒构成的威胁实在知之甚少。在所有新发现的人类病原体中，病毒约占2/3——远远超过细菌或真菌。在人类演化的过程中，我们已接触了如此之多的病毒，因而约8%的人类基因组是由逆转录病毒对应的DNA序列组成的，它们将自己插入了人类的生殖细胞系中，通常对我们还是有所裨益的。

人畜共患病毒排查

但有悖常理的是，病毒却没有从使人病重中得到好处，好像这就只是偶遇的副产品。经过数年，有时甚至数个世纪，病毒和宿主通常会达成和解——共存于世。一般情况下，最危险的病毒是从其他物种传给人类的，就像新冠肺炎的发展一样。其中部分原因在于疾病是新的，所以我们的免疫系统没有机会产生抗体；还可能是因为陌生的病毒更容易让我们的免疫系统超速运转，这可能致命。

如果打算找出下一次大流行病源自何处，难点就在于要分析的病毒有数百万种！最近一篇论文估计有160万潜在的人畜共患病毒，其中已被鉴定的只有不到1%。“当我们在人群中寻找这些新兴病原体时，确实需要更好的诊断测试方法。”阿达贾说道，“已经出现过许许多多孤立病例，却没有人能给出诊断，而这可能就是新病毒感染人类的最早的迹象。”大家都知道流感和冠状病毒会带来大流行病，但它们绝不是唯一的威胁。尼帕病毒和亨德拉病毒是致死的副黏病毒，过去30年间源于蝙蝠；马尔堡病是一种高度致命的出血热，就像埃博拉出血热一样，但目前还没有任何疫苗或治疗方法。（还有几十种其他出血性病毒存在，但迄今为止尚未传染给人类。）

而反对这类工作的一个理由是，单个病毒引起大流行病的风险很低。大多数病毒根本不具备从动物转到人类的能力——即使它们转移了，大部分也无法通过复制变得危险或是在人与人之间传播。达扎克认为，问题在于，即便发生概率只有千万分之一，但乘以动物和人类间的互动总次数，这个可能性就一点也不低了。“我们轻而易举就能从科学上证明这些是小概率事件，似乎不该杞人忧天。”他补充道，“拿艾滋病来说，它最初存在于其他灵长类动物中，在长达一个世纪的时间里只在人类中传播了大约10次；每一次，它都很快消失，直到它不再消失。从统计学上看，如果考虑到病毒首先得有能力进入人体，还得有能力进行复制，再是可以通过性传播，这些同时达成的概率看起来应该是极小的！但是，我们没能认识到的是病毒的适应性，以及人类与野生动物间相互作用的规模和程度。”

为了更准确地估计哪些病毒可能构成威胁，达扎克最近去了中国云南省的一个农村地区，采集了那里居民的血液样本，寻找抗体，这可以说明他们接触蝙蝠冠状病毒的频率。（感染后2～3年内一般都可检出抗体。）“这就是蝙蝠冠状病毒——不是其他任何东西，”达扎克说，“我们发现，有3%的人口曾接触过病毒——表明病毒正以惊人的速度‘溢出’，而这在中国农村地区似乎已屡见不鲜。”

这意味着，达扎克表示，东南亚每年有100万至700万人感染蝙蝠冠状病毒。“对他们中的大多数人来说，它甚至可能不会引发症状。也许有一些从未被注意到的小暴发，甚至还有人死亡的情况，但都被归结为流感或其他原因。”他停顿了一下，“但病毒的溢出程度巨大。可以想见，也许是其中的一种感染发生变异，引发了新冠肺炎。”

监管潜在的溢出发生地并非易事，而严格追踪和检测野生动物则更需要不遗余力。正如拉卡内罗评论的：“从SARS开始我们就知道蝙蝠是危险的冠状病毒的宿主。所以显而易见，我们应该去研究蝙蝠。但心有余而力不足。你得爬进蝙蝠洞，并设法抓住它们。这是一项繁重又成本昂贵的工作。”

举个例子，美国有几种老鼠携带有汉坦病毒，这一病毒会周期性地感染人类，最常见的情况是吸入悬浮的老鼠粪便——比如清扫满是灰尘的小屋或车库时。这种感染最开始类似于流感，但也有38%的病死率，但由于它（还）没有在人与人之间传播，因此当前发展成大流行病的风险较低，拉卡内罗说道：“一个很好的问题是，令这种病毒能够人传人的必要条件是什么？此外，老鼠身上还有什么会对人类构成威胁呢？但在美国，很少有人对老鼠携带的病毒进行取样研究。”

在奥巴马政府时期，美国国际开发署（USAID）有一个名为PREDICT的项目应运而生，通过生物监视和预测模型来识别最有可能的人畜共患疾病的源头。在该项目运行的10年间，研究人员发现了千余种潜在的新型人畜共患病毒，包括一种未知的埃博拉病毒株。该项目于2019年9月结束，其后不久，冠状病毒暴发，特朗普政府连续两次批准了为期共6个月的延期。美国国际开发署的一位发言人表示，2020年9月，将“有计划地过渡”到一个新的预防项目——“阻止溢出”，拟议的5年预算在0.5亿～1亿美元之间。“要让这类项目发挥作用，你必须有耐心。”拉卡内罗告诉我，“但这些项目也需要花钱，而且不一定能在短期内产生大量效益，所以当政府想削减预算时，首当其冲就是它们。”

流行病猎人面临的一个挑战是推断哪些动物最有可能是病毒的来源。蝙蝠是许多人畜共患病毒的最初携带者，但它们很少直接将这些疾病传给人类。（一项研究发现，蝙蝠体内有500多种不同的冠状病毒，它们也携带副黏病毒、流感病毒和出血性病毒如埃博拉病毒等。）达扎克解释说，更常见的情况是，蝙蝠会感染另一种动物，然后这种动物再感染我们。“哺乳动物中，约有1/5是蝙蝠，”达扎克指出，“它们遍布全球。但因为只在夜间出没，所以我们对此毫无察觉。但它们就在那里，到处排泄——就像鹿和鸟一样，区别只是我们看不见。”（特别值得注意的是，只有少数几种蝙蝠——比如果蝠和马蹄蝠——被认为是人畜共患疾病的主要宿主。）

蝙蝠还会飞，能活很长时间，并能在形形色色的栖息地上繁衍生息，这意味着，比起其他物种，我们（和其他动物）更有可能接触到蝙蝠。拉卡内罗表示，20世纪90年代，澳大利亚暴发了疫情，起因是蝙蝠开始频繁出入一个赛马马厩，将病毒传染给马匹，然后马再将此疾病传给了驯马师。在马来西亚，尼帕病毒出现在农场的猪身上，而该农场恰处于果蝠的栖息区域。在中东地区，MERS冠状病毒很可能就起源于蝙蝠，后来在骆驼中导致了流行病，而骆驼又在某种情况下开始把这种病毒传染给人类。

“在那次疫情暴发之前，没有人想到要在骆驼身上寻找引发大流行病的病毒。”拉卡内罗如是说，“很多事情如出一辙。比如，我们知道蝙蝠携带类似SARS的冠状病毒，但直到他们开始寻找SARS首次暴发的原因时，才发现它是从蝙蝠传到了果子狸身上，由此我们才找到了疫情的源头。但对于世界上的其他动物，我们几乎一无所知！所以，我认为实在需要撒一张非常大的网。”

为了做到这一点，达扎克参与创立了一个目标远大的计划——全球病毒组项目（Global Virome Project），旨在10年内对约160万种潜在的人畜共患病毒中的70%加以鉴定，项目预算12亿美元。“2013年，我们在中国的一只蝙蝠身上发现了与当前的新冠病毒亲缘关系最近的病毒。”达扎克对我说，“我们对一小部分基因组进行了测序，然后就把它放进冷库冻存；因为它看起来同SARS不像，因而我们认为它暴发的风险会比较低。而在全球病毒组项目中，我们能对整个基因组进行测序，就会发现它可以结合到人类细胞上从而使风险升级。也许之后我们为SARS设计疫苗时，SARS疫苗也能针对这一病毒，那么一旦它暴发，我们的冷库早已准备好了一些应对之物。

拉卡内罗支持这个策略——“我个人喜欢‘检测地球每个生物’的方法”——但他承认也有方法来缩小这个范畴。他认为，危险的人畜共患病毒更可能在哺乳动物或鸟类中发现，否则遗传跨度太大了。而在哺乳动物和鸟类中，进化关系同我们更近的动物风险则更高，因为当病毒感染细胞时，我们和这些动物有着更多共同的病毒受体。

另一个风险因素就是我们与某种动物接触的可能性有多大，无论是通过伐木、野生动物交易还是耕作等人类活动。但是，虽然有针对某些家养动物的疫苗——有一种成功应用于鸡冠状病毒的疫苗，并且研究人员近期还为骆驼研制出了一种MERS疫苗——却没有办法为野生动物，甚至像老鼠这样的城市动物接种疫苗。

“这就是为什么我们需要研究这些。”达扎克说，“我们曾评价过埃博拉病毒，说因为它不是呼吸系统疾病，所以它的暴发范围永远不会超出一个村子或是一个国家。但它却超出了这个范围！而如果你得到的是一个无症状潜伏期更长的病毒版本，就像这次的新冠病毒一样，局面简直不堪设想。

新冠肺炎疫情激发病毒研究合作新态势

随着新冠病毒暴发，全球合作和投资体系如雨后春笋般出现。2020年3月底，盖茨基金会成立了“新冠肺炎治疗加速器”（COVID-19 Therapeutic Accelerator）这一组织，对大量尚未上市的现有药物和化合物进行筛选，以检测它们是否对其他疾病有疗效。

此次筛查由比利时的里加研究所完成，将扫描和检测斯克里普斯研究所在库的14 000种化合物，以及包括百时美施贵宝、礼来、默克、诺华和辉瑞等在内的15家制药公司的专利药物库，以寻找可能的交叉疗法。因为大多数药物已经进行过安全性测试，只需进行有效性测试即可，从而加快了流程。

公司乐于分享专利化合物的意愿在盖茨基金会的苏兹曼看来“可谓前所未有”。虽然目前合作的关注点是新冠肺炎，但有望在当前危机过去后，对此次收集的药物进行筛选用于更长远宏大的项目——比如广谱抗冠状病毒药物。“我既感到乐观，也有所保留，这将开历史之先河，”苏兹曼说，“并将引领人们在健康领域开展更多更好的全球合作。”

盖茨基金会药物研发部门的微生物学家蒙娜丽莎·查特吉（Monalisa Chatterji）对此表示赞同。“关于未来大流行病的对话已经开始，”她对我说，“是否应该有一个闲置药物的长期共享库，供研究实验室进行检测？在诊断前后是否也应该这么做？是否至少应该达成一项协议，让每个公司都同意在大流行病的情况下开放对其药物库的访问许可？”她补充道，“这些小事看似微不足道，但在紧要关头就会节省大家的时间。”

几乎所有与我交谈过的人都认为，最大的问题是，随着时间推移，我们是否会继续主张这种政治意愿和投资决心。令拉卡内罗和达扎克都记忆犹新的是，在SARS和埃博拉之后，预防大流行病成了当务之急，但每次暴发预防工作很快就被抛诸脑后。虽然很难想象我们会淡忘当前的这场灾难，但研究人员担心，在竞争压力面前，资助和关注度会再次消退。正如拉卡内罗评论时所说，2019年美国国立卫生研究院（NIH）和国家科学基金会（NSF）得到的总预算为470亿美元——还不到拨给国防的6 860亿美元的7%。

“我要大声疾呼的是，病毒的威胁毫不亚于一个邪恶国家的军事威胁。”拉卡内罗如是说。

或者一如达扎克所言：“对于防范恐怖主义，我们总是毫不犹豫，一掷千金。我们派遣人员、窃听通信、放出无人机——进行一连串的部署。而我们需要开始以同样的方式来看待大流行病了。”

资料来源 The New York Times