具时滞肿瘤T细胞免疫系统Hopf分支及肿瘤抑制

王晶囡 逯兰芬 杨德中 张艳桥

摘要：为了探讨T细胞对肿瘤生长的抑制作用，根据T细胞免疫识别的有限性，建立了T细胞免疫具有饱和识别肿瘤的时滞模型。以T细胞的转换率，攻击率和效应激活时滞为参数，给出了无肿瘤平衡点和肿瘤正平衡点的存在条件与稳定条件。利用规范型与中心流形理论，得到了模型的规范型、经历H0pf分支临界条件和分支性质。再用Madab数值模拟展示了系统出现无肿瘤与肿瘤周期增长现象。在相同环境下，比较了饱和函数模型与双线性函数模型经历Hopf分支时，效应激活时滞临界值的差异。理论分析结果揭示了T细胞在抑制肿瘤生长过程中一些理论途径。

关键词：肿瘤免疫控制;稳定性;Hopf分支;周期解;效应激活时滞

DOI：10.15938/j.jhust.2020.02.018

中图分类号：0175;0193文献标志码：A 文章编号：1007-2683（2020）02-0130-08

1 预备知识

传染病与恶性肿瘤（或称癌症）等一些疾病的发病率和死亡率逐年上升，严重威胁着人们的健康，一些生物数学工作者应用微分方程构建模型，经过数理分析，可以得到一些控制或治疗疾病的理论途径。

在实际中免疫效应T细胞杀伤肿瘤细胞时，要通过抗原刺激的CD4+T细胞分泌白细胞介素-2（IL-2）刺激T细胞增殖使其活化，活化的CD8+T细胞分化为毒性T细胞（CTL）来杀死肿瘤细胞，这会导致当肿瘤细胞密度充分大时，辅助性T细胞转化为的毒性T细胞是不可能无限免疫识别来捕获肿瘤细胞，即毒性T细胞y的免疫识别捕获能力是有限的，所以本文将文中描述免疫效应T细胞捕杀肿瘤细胞的双线性发生率函数（α_ixy（i=1，2））改进为饱和发生率函数（简化后的Michaelis-Menten函数）

来描述免疫T细胞杀伤肿瘤细胞过程中存在饱和识别与应答的特点，得到如下时滞肿瘤T细胞免疫模型：

其中：x、y、Z分别代表肿瘤细胞、毒性T细胞和辅助性T细胞;r₁、r₂分别代表肿瘤细胞和辅助性T细胞的生长率;k₁、k₂分别代表这兩种细胞的最大容纳量;u表示毒性T细胞捕获肿瘤细胞半饱和系数化简后的参数，α₁是毒性T细胞对肿瘤细胞的攻击率;α₂是毒性T细胞在抗肿瘤过程中的消耗率;d₁是毒性T细胞的自然死亡率;β是辅助性T细胞向毒性T细胞的转换率;τ是辅助性T细胞向毒性T细胞转化过程中的反应时间。

2 平衡点存在性

3 平衡点稳定性分析

由于平衡点中第一个分量表示肿瘤细胞，恰好E₀，E₂及E₄这3个平衡点的第1个分量为零，故称它们为系统（2）的无肿瘤平衡点，如果它们稳定，则标志着肿瘤可以被消除;肿瘤正平衡点E*（x*，y*，Z*）标志着系统（2）肿瘤细胞与免疫效应T细胞处在共存状态，若稳定，则标志着肿瘤以一定数量稳定存在。根据Routh-HuIWiu定理，来确定以上平衡点的稳定性。

从定理2可知，当m₃<0且引理2中三次方程（3）存在唯一正根条件下，不考虑时滞影响因素时，系统（2）的无肿瘤平衡点E₀，E₂及E₄都不稳定，这说明辅助性T细胞向毒性T细胞的转换率β与毒性T细胞对肿瘤细胞的攻击率α₁是影响肿瘤不能消除的两个重要因素。

另外，在辅助性T细胞向毒性T细胞的转化过程中，还存在一个重要的影响因素就是效应T细胞激活过程中存在的时间延迟τ。下面来讨论免疫系统中存在的时滞因素对肿瘤正平衡点E*（x*，y*，Z*）稳定性的影响。经计算可得系统（2）在肿瘤正平衡点E*处的线性化特征方程的表达式为

定理3若假设H1和H2成立，则当时滞τ=0时，系统（2）的肿瘤正平衡点E*局部渐近稳定。

定理3的证明同样可由Routh-Hurwih定理得到，下面讨论当参数τ增大时，肿瘤正平衡点E*的稳定性。根据参数的连续依赖性，系统（2）在肿瘤正平衡点E*处线性化系统的特征方程出现零实部根时，E*的稳定性发生改变，由肿瘤正平衡点E*的存在条件，可知特征方程无零根，所以只考虑该特征方程存在纯虚根的情况，假设系统（2）的特征方程存在一对纯虚根，记为λ=iω，将其代入式（5）中，分离实部和虚部，得到如下超越方程：

同理，可得时滞因素对平衡点E₄稳定性的影响。

4 HOPf分支

工程上常用时间多尺度方法计算HOPf分支的规范型，但如果系统的非线性项的存在二次项时，多用规范型与中心流形理论来研究，下面来研究肿瘤正平衡点E*处经历Hopf分支的条件及其性质。

5 数值模拟

下面参考文[18]参数值（如表1所示）来验证本文无肿瘤平衡点E₄及肿瘤正平衡点E*的存在性、稳定性与周期变化的相关条件与结论。响系统出现周期解的临界时间。

6 结论

从上面的理论分析可知，参数数α₁、β、τ是影响无肿瘤平衡点E₄与肿瘤正平衡点E*存在，局部渐近稳定的重要因素，当α₁较大时，无肿瘤平衡点稳定即肿瘤可消除，当α₁较小时，转化反应时间在一定范围内肿瘤量可控。由理论分析结果揭示了免疫T细胞可以在如下几方面来抑制肿瘤生长：

1）寻找体内或培养毒性T细胞对肿瘤细胞敏感性来提高攻击率α₁;

2）研制加速向毒性T细胞的转换的催化药物或者酶类等催化剂来提高转换率β;

3）研发包裹药物的材料加速向毒性T细胞转化过程中反应时间，或控制肿瘤饱和度来抑制肿瘤生长。

另外，从食物的摄取、体能方面增强免疫力以及乐观的心态也是抑制肿瘤的一些途径。