丹参注射液联合阿托伐他汀钙片治疗老年急性冠脉综合征的临床疗效及对血清学相关指标的影响

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是心血管内科临床最为常见的急症，主要由于粥样硬化斑块破裂，继发冠状动脉完全或不完全闭塞血栓，最终引起心肌急性缺血[1]。近年来，随着我国步入老龄化社会，老年ACS的发病率呈逐年上升趋势，具有死亡率高、预后差的特点。目前，普遍认为动脉粥样硬化是ACS发生和发展的病理基础，老年、腹型肥胖、吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病及早发冠心病家族史等均是ACS发生的危险因素[2-3]。临床ACS治疗主要以血运重建、抗凝、抗血小板聚集、抗心肌缺血、他汀类药物为主[4]。阿托伐他汀是新一代羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，能明显改善冠状动脉斑块生物学特征，逆转动脉粥样硬化，发挥强效降脂效果，降低心血管事件的发生率[5]。现代药理研究表明，丹参制剂可抑制血小板聚集和炎性因子释放，改善心肌缺血临床症状和心电图表现，且以丹参注射液疗效最显著[6]。本研究应用丹参注射液联合阿托伐他汀钙片治疗老年ACS病人，探讨其临床效果及可能的作用机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年3月—2018年9月河北省唐山市丰润区第二人民医院收治的老年ACS病人128例，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组。对照组64例，男37例，女27例；年龄60～83(69.36±3.22)岁；病程1～4(2.75±0.32)年；急性心肌梗死35例，不稳定型心绞痛29例；糖尿病26例，高血压19例；有吸烟史52例。观察组64例，男39例，女25例；年龄60～85(68.21±3.17)岁；病程1～5(2.64±0.35)年；急性心肌梗死38例，不稳定型心绞痛26例；糖尿病27例，高血压20例；有吸烟史55例。两组病人一般资料经统计学处理，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 中医诊断符合《中药新药临床研究指导原则》[7]中气虚血瘀证标准；西医诊断符合美国心脏

病学会制定的ACS相关诊断标准[8]；并结合症状、体征、心电图、心肌肌钙蛋白、心肌酶学、冠状动脉造影等临床评估确诊。

1.3 纳入标准 年龄60～85岁，性别不限；符合上述诊断标准；经心电图、心肌酶检查确诊为急性心肌梗死或不稳定型心绞痛；无冠状动脉造影禁忌证；伴有阵发性或持续性心前区疼痛或肩臂痛，伴有心悸，胸闷，气短懒言，痰多，纳差，失眠，舌紫暗，有瘀点或瘀斑，苔厚，脉弦滑或弦涩。本研究经医学伦理委员会批准，病人或家属签署知情同意书。

1.4 排除标准 合并肺源性心脏病、先天性心脏病等引起的ACS者；肿瘤、血液性疾病、内分泌系统疾病、传染病、肺肾肝器质性疾病、免疫系统疾病病人；不符合气虚血瘀中医辨证者；对他汀类药物过敏者；近期须接受手术治疗者；血流动力学不稳定者；近期受到急性感染者；长期接受抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂治疗者。

1.5 剔除标准 病历资料不全影响研究结果者；对本研究用药有过敏史者；自然脱落、无故失联者、中途脱落病例；严重并发症需立即退出研究者。

1.6 治疗方法 对照组给予阿托伐他汀钙片(商品名：立普妥，国药准字H20163270，浙江新东港药业股份有限公司，规格：每片20 mg，批号20160425) 强化治疗，每次40 mg，每日1次，均为晚饭后顿服。2周为1个疗程，连续治疗2个疗程。

观察组在对照组的基础上给予丹参注射液(国药准字Z31020345，上海中西制药有限公司，规格：每支10 mL)静脉输注，每次10～20 mL，用50%葡萄糖注射液100 mL稀释后使用，每日1次。2周为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.7 观察指标 治疗前后中医证候积分参照《中药新药临床研究指导原则》[7]中症状分级量化表评价，包括胸痛、胸闷、口唇发紫、肢麻沉重等主要症状，根据轻重程度计分：无计0分，轻、偶尔发作计1分，频繁发作计2分，病情严重计3分，评分越高，表明症状越重。治疗前后采用彩色多普勒超声诊断仪监测心功能指标，包括左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、心肌耗氧量、左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左室收缩末期内径(left ventricular endsystolic diameter，LVESD)、每搏量(stroke volume，SV)、舒张晚期峰值流速(APEV)、舒张早期峰值流速(EPFV)水平。用全自动血液流变学分析仪(型号：HT-100C，淄博恒拓分析仪器有限公司)测定治疗前后血液流变学指标，包括全血高切黏度、全血低切黏度、纤维蛋白原、血浆黏度、血小板聚集率变化。治疗前后空腹抽取肘静脉血5 mL，以酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定血清中白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemokinin-1，MCP-1) 水平，试剂盒购自上海申能德赛生物科技有限公司，按照说明书进行严格操作。记录治疗过程中病人的不良反应，包括头晕、胃肠不适、头痛、皮疹等。

1.8 疗效评定标准[7]显效：症状消失或基本消失，心绞痛的发作频率减少80%，心电图大致正常；有效：心绞痛的发作频率减少50%～79%，心电图好转；无效：未达到有效标准。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗组总有效率为93.75%，高于对照组的78.13%，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较

注：两组总有效率比较，P<0.05。

2.2 两组中医证候积分比较 治疗后，观察组胸痛、胸闷、口唇发紫、肢麻沉重等中医证候积分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组中医证候积分比较(±s) 单位： 分

与本组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05。

2.3 两组心肌功能比较 治疗后，观察组心肌功能指标LVEF、SV、APEV、EPFV水平较对照组明显升高，心肌耗氧量、LVEDD、LVESD水平则较对照组明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组心肌功能指标比较(±s)

与本组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05。

2.4 两组血液流变学指标比较 治疗后，观察组血液流变学指标改善优于对照组，其全血高切黏度、全血低切黏度、纤维蛋白原、血浆黏度、血小板聚集率均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组血液流变学指标比较(±s)

与本组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05。

2.5 两组血清IL-8、TNF-α、MCP-1水平比较 治疗后，观察组血清IL-8、TNF-α、MCP-1水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组血清IL-8、TNF-α、MCP-1水平比较(±s)

与本组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05。

2.6 两组不良反应情况 观察组不良反应发生率低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。详见表6。

表6 两组病人不良反应情况比较

注：两组总发生率比较，P>0.05。

3 讨 论

ACS在临床上较为常见，是一种严重危害人类健康的心血管疾病，ACS为动脉粥样硬化导致管状血管血流减少，使相应血管供血的心肌组织缺血缺氧的临床综合征[8]。老年人随着年龄的增大，身体机能逐渐下降，往往有较多的合并症，是ACS的易发群体[9]。临床研究显示，老年ACS病人通常合并有高血压病、糖尿病、心功能不全、肾功能不全以及血脂异常等多重危险因素，因此，治愈过程较为复杂且预后效果不理想[10]。近年来，他汀类药物已成为ACS的一级、二级预防的基础治疗药物。现有报道证实，阿托伐他汀可有效降低ACS病人血脂、血清炎性因子水平，抑制炎症细胞浸润，抗血小板聚集，促进血管内皮功能的修复，有利于冠状动脉内硬化斑块的稳定性[11]，可减轻冠状动脉斑块负担，并降低ACS病人心血管死亡、再发心肌梗死、卒中和冠状动脉血运重建治疗的风险[12]。

ACS属于中医学“真心痛”“胸痹”范畴，病人多因年老体弱、劳累内伤等致心气不足，心脉失养，血行无力不畅，痰浊内生，心脉痹阻而发[13]。气虚血瘀是其主要的病机特点，治之当以养心气、通血络为要。丹参注射液是单方中药针剂，可活血化瘀、通脉养心。一项Meta分析显示， 冠心病心绞痛等采用丹参注射液治疗在心绞痛总有效率、心电图总有效率、血液流变学及血脂指标改善等方面疗效较好[14]。赵新军等[15]临床报道证实，丹参注射液直流电导入可提高急性心肌梗死病人的临床疗效，是心肌梗死后心脏康复的有效干预措施。王超等[16]最新报道证实，老年冠状动脉粥样硬化性心脏病病人经丹参注射液治疗后效果显著，可提高病人心功能、脑钠肽及血液流变学指标水平，改善心脏功能。 本研究结果显示，治疗后观察组较对照组临床疗效更好、中医证候积分更低、心肌功能改善更明显(P<0.05)，表明加用丹参注射液可改善老年ACS病人的临床症状，降低心肌缺血总负荷，改善心肌功能，其效果优于单纯阿托伐他汀治疗，且具有良好的用药安全性。治疗前ACS病人全血高切黏度、全血低切黏度、纤维蛋白原、血浆黏度、血小板聚集率等血液流变学指标均处于较高水平，说明气虚血瘀证ACS病人普遍存在血液高凝状态，血液黏度增大，处于“黏”的状态，存在一定程度的血液微循环障碍，易形成微血栓，与中医学的“血瘀”理论相符。而进一步分析可知，观察组治疗后血液流变学指标处于较低水平，提示加用丹参注射液治疗ACS在改善血流动力学方面效果更为突出，可降低血液黏度，提高血液流动性，促进心肌充血。考虑原因与丹参可“活血”的功效密不可分。现代药效学的研究表明，丹参可降低血液黏稠度、增强红细胞膜的机械强度、降低血浆纤维蛋白原，还能够改善花生四烯酸的代谢， 降低血栓素A2/前列环素I2的比值，具有抗血小板聚集和扩张微血管作用；丹参还可发挥抗血栓、抗心肌缺血、改善微循环、促进组织的修复与再生等作用[17]。

诸多研究报道证实，动脉粥样硬化斑块不稳定以及炎症反应在ACS发生发展中发挥了重要作用，尤其是炎症反应贯穿于动脉粥样硬化的整个发展过程，一些炎症相关因子如IL-8、TNF-α、MCP-1等与ACS的发生密切相关[18]。ACS发生后，机体内炎症反应发生，IL-8等趋化因子大量产生，病理状态下，IL-8可激活中性粒细胞，使其溶酶体活化和吞噬，同时IL-8还可黏附于心肌细胞表面，通过细胞毒性作用造成心肌细胞损伤[19]。MCP-1对单核细胞和巨噬细胞具有明显的趋化作用，能够诱导单核细胞和巨噬细胞进入血管内皮，引起动脉粥样硬化[20]。本研究中，治疗前ACS病人血清中IL-8、TNF-α、MCP-1生成量明显增加，其水平呈高表达，更加证实ACS病人在缺血缺氧、应激的作用下导致炎症反应的增强，致血小板激活，加重心肌损伤程度，经治疗后，观察组血清IL-8、TNF-α、MCP-1水平明显降低(P<0.05)，说明丹参注射液可减少相关炎性因子的表达，改善病人体内的微炎症状态，减轻心肌功能损伤，增强心功能，推断这可能是丹参注射液治疗起效的机制之一。有报道证实，丹参可降低心肌组织中丙二醛(MDA)和血清乳酸脱氢酶(LDH)含量，提高心肌组织中超氧化物歧化酶(SOD)含量，减轻氧化应激损伤，抑制炎症反应，从而保护大鼠心肌缺血再灌注损伤[21]。张云等[22]报道证实，丹参的有效成分可通过抑制TLR4-NFκB-TNFα炎症反应损伤通路而对缺氧损伤的心肌细胞发挥明显的保护作用；现代医学和药理学研究表明，丹参酮ⅡA具有抗心肌缺血、抗动脉粥样硬化、增加冠状动脉血流量、抗心律失常、抗菌、抗炎和抗肿瘤等作用[23]。

综上所述，丹参注射液联合阿托伐他汀钙片治疗方案能够促进ACS病人临床症状的消退，提高心肌功能，降低血液黏度，改善局部血液循环，协同效果明显，其作用机制初步认为与良性调控血清IL-8、TNF-α、MCP-1水平，以减轻心肌炎症损伤有关，且用药安全性高，有一定的临床应用价值。