法匹拉韦用于病毒感染性疾病的国内外文献分析*

苏娜，刘颖，陈小艺，魏春燕，何治尧

(四川大学华西医院药剂科，成都 610041)

法匹拉韦(favipiravir)，化学式C5H4FN3O，是一种新型广谱抗RNA病毒药物。2014年3月，日本健康劳动和福利部批准其用于新发或复发流行性感冒(流感)的治疗。用于治疗流感时，仅用于其他抗流感病毒无效或效果不足的情况，第1天给药2次，每次1600 mg；第2～5天，每日2次，每次600 mg[1]。2020年2月15日，法匹拉韦在我国上市，片剂，规格：0.2 g，批准文号：国药准字H20203029。2020年3月17日，国家科技部生物中心主任提到目前的临床试验显示法匹拉韦用于新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疗效明确，安全性好，推荐法匹拉韦纳入诊疗方案。笔者通过检索国内外法匹拉韦用于病毒感染性疾病的报道，评价法匹拉韦有效性及安全性，以期为法匹拉韦治疗COVID-19提供参考依据。

1 资料与方法

1.1资料与检索 限定数据库为Ovid EMBase(1974年—2020年3月16日)、Ovid Medline(1946年—2020年3月16日)、Ovid CENTRAL(2020，February)和中国知网(CNKI，1979年—2020年3月16日)，手工检索2020年法匹拉韦用于COVID-19的论文，以及在ClinicalTrial.gov和Chictr.org.cn注册的研究。以Ovid Medline为例，检索式是：Favipiravir.m_titl.。

1.2方法

1.2.1纳入和排除标准 纳入标准：法匹拉韦用于病毒感染性疾病的临床研究，语种限定为英文和中文。排除标准：①药动学研究；②综述；③动物实验；④细胞实验；⑤无法获得全文或摘要不清晰；⑥仅注册无结果的临床试验。

1.2.2评价过程 由一人检索并导入文献，两人背对背筛选，两人交叉核对后最终由一人提取数据，对研究对象分类后，对临床研究进行描述分析。

2 结果

2.1文献筛选流程 通过数据库初检获得文献259篇，其中英文文献239篇，中文文献20篇，在ClinicalTrial.gov和Chictr.org.cn手动检索到法匹拉韦用于COVID-19的注册研究6项，全部用于COVID-19的干预性研究。查重后获得文献158篇，阅读摘要和全文后，最终纳入文献11篇(图1)。

图1 文献筛选流程图

2.2纳入文献特征 对初检的158篇文献发表时间进行分析，可见法匹拉韦用于病毒感染性疾病的论文从2009年(n=2，1.27%)开始发表，研究主要集中在2015年以后(n=119，75.32%)，2018年发表研究最多(n=29，18.35%)。从研究病毒分布分析，法匹拉韦用于病毒感染性疾病研究共覆盖23种病毒，具体研究特征见表1。但仅对流感病毒[2-5]、埃博拉病毒(Ebola virus，EBOV)[6-9]、出血热[10]、布尼亚病毒(Severe fever with thrombocytopenia syndrome virus，SFTSV)[11]、拉沙病毒(Lassa virus，LASV)[12]、严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndromes-coronaviruses-2，SARS-CoV-2)[13]开展临床研究，检索到法匹拉韦相关安全性研究论文1篇[14]，共纳入文献11篇。

2.3有效性研究

2.3.1流感(未分型) 共检索到法匹拉韦用于流感(未分型)研究的论文3篇。日本富士化学公司在法匹拉韦治疗甲型、乙型流感病毒的2期临床试验中[2]，法匹拉韦组(n=101)，初始剂量1800 mg，bid(第1天)，第2天起给予维持剂量800 mg，bid，连续4 d。根据Gehan-Wilcoxon分析方法，与安慰药组(n=88)比较，法匹拉韦组主要流感症状持续时间缩短，差异有统计学意义(P=0.01)。

表1 初检研究病毒谱特征

Tab.1 Virus spectrum characteristics of the included studies 篇

疾病名称病毒名称临床研究动物研究细胞研究流感流感病毒(未分型)3--A型流感病毒-68B型流感病毒12-埃博拉出血热EBOV35-严重发热和血小板减少综合征SFTSV111拉沙出血热LASV13-新型冠状病毒肺炎SARS-CoV-21--寨卡寨卡病毒(Zika virus,ZIKV)--5狂犬病狂犬病病毒(rabies virus,RABV)-2-裂谷热裂谷热病毒(Rift Valley fever virus,RVFV)-21手足口病手足口病病毒(foot-and-mouth disease virus, FMDV)--1博纳病博纳病病毒(Borna disease virus,BoDV) --1波旁病毒疾病波旁病毒(Bourbon virus,BRBV)-1-犬瘟热犬瘟热病毒(canine distemper virus,CDV)--2基孔肯尼亚热基孔肯尼亚病毒(Chikungunya Virus,CHIKV)--1出血热克里米亚-刚果出血热病毒(Crimean-Congo hemorrhagic fever virus,CCHFV)-2-出血热阿根廷出血热病毒(Argentine hemorrhagic fever viruses,AHFV)-1-出血热胡宁病毒(Junin virus,JUNV)-2-脑膜炎淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(Lymphocytic choriomeningitis virus,LCMV)-1-出血热马尔堡病毒(Marburg virus,MV)-1-尼帕病毒疾病尼帕病毒(Nipah virus,NV)-1-出血热皮秦德病毒(Pichinde virus,PICV)-2-发热苏丹病毒 (Sudan virus,SUDV)--1乌苏图病毒疾病乌苏图病毒 (Usutu virus,USUV)-2-西尼罗河病毒疾病西尼罗河病毒( West Nile virus,WNV)-1-

-.未搜索到相关研究。

-. means no relevant research was found.

2019年WANG等[3]开展2项成人流感前瞻性研究，比较法匹拉韦联合奥司他韦(n=40)与奥司他韦单药治疗(n=128)在重症流感病毒感染患者中的疗效。其中联合治疗组法匹拉韦有大、小剂量两种给药方法：①初始剂量1 600 mg，bid(第1天)，第2天起给予维持剂量(600 mg)，bid，连续9 d；②初始剂量1 800 mg，bid(第1天)，第2天起给予维持剂量800 mg，bid，连续9 d。奥司他韦75 mg，bid，连续10 d。结果显示，两种剂量法匹拉韦疗效差异无统计学意义。联合治疗组第14天临床改善率高于奥司他韦单药治疗组(62.5%比42.2%，P=0.024 7)。联合治疗组第10天未检出病毒RNA的比例高于奥司他韦单药组(67.5%比21.9%，P<0.01)。以上结果表明，对于重症流感病毒感染，法匹拉韦联合奥司他韦较奥司他韦单药治疗可加快临床恢复。

TAKASHITA等[4]开展了一项比较法匹拉韦与奥司他韦治疗流感病毒感染的3期双盲、非劣效性研究。该研究中流感患者第1天给予法匹拉韦2次，第1次1200 mg，第2次400 mg，第2天起给予维持剂量400 mg，bid，连续4 d。在给药前、给药后第1天、给药后第2天分别采集标本，以病毒半数最大效应浓度(EC50)值判断流感病毒对法匹拉韦的敏感性。研究结果显示，给药前、给药后第1天、给药后第2天分离出病毒EC50，对于H1N1 pdm09为0.99，1.02和0.90 mmol·L-1，对于H3N2为8.40，14.24和10.97 mmol·L-1，B型流感病毒分别为3.51，2.52和5.82 mmol·L-1。法匹拉韦给药后第1天与给药前比较，H1N1 pdm09、H3N2以及乙型流感病毒的P值分别为0.25，0.36，0.30。法匹拉韦给药后第2天与给药前比较，H1N1 pdm09、H3N2以及B型流感病毒的P值分别为0.55，0.42，0.11。结果显示，法匹拉韦对H1N1 pdm09、H3N2治疗有效。

2.3.3埃博拉出血热 共检索出法匹拉韦用于埃博拉出血热的论文3篇。2014—2015年，埃博拉病毒病暴发并席卷西非部分地区。2018年再次在刚果(金)流行[6]，其引起的埃博拉出血热是当今世界上最致命的病毒性出血热。

SISSOKO等[7]报道的单臂临床试验中，循环阈值Ct≥20组(n=55)，Ct<20组(n=44)，因Ct值与RNA病毒载量相关性很好，故结果以循环阈值[Ct]表示。所有患者均口服法匹拉韦(第1天6000 mg，第2天至第10天2400 mg·d-1)。在第1，2，4，14和第30天进行半定量埃博拉病毒反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)测定。研究结果发现首次出现症状与首次服用法匹拉韦的中位时间为4 d(IQR：3～7)，法匹拉韦起效和死亡中位时间3 d(IQR：2～5)。Ct≥20的死亡率与Ct<20的死亡率相比更低(20%比91%，P<0.001)。研究结果表明，法匹拉韦对于RT-PCT 检测为高或中度病毒载量的患者(Ct≥20)死亡率更低。

KERBER等[8]报道了一项法匹拉韦治疗EBOV患者的回顾性观察研究。该研究共纳入患者163例，治疗组接受法匹拉韦治疗(第1天口服6000 mg，第2～10天，2400 mg·d-1，口服，n=73)，对照组仅接受支持治疗(n=90)。研究结果显示，法匹拉韦组病死率低于对照组(42.5%比57.8%，P=0.053)，差异无统计学意义。根据Kaplan-Meier分析法，法匹拉韦组生存时间较对照组长(P=0.015)。这项回顾性研究结果表明，接受法匹拉韦治疗的患者，生存率有提高趋势，差异无统计学意义，但法匹拉韦可延长患者生存时间。

BAI等[9]回顾性研究了法匹拉韦治疗EBOV的临床和病毒学特征。治疗组在WHO推荐方法[10]基础上加用法匹拉韦(第1天服用800 mg，bid；维持剂量600 mg，bid，至少服用5 d，n=39)。对照组仅接受WHO推荐的方法(n=85)，疗程6～11 d。研究结果显示，治疗组总生存率高于对照组(56.4%比35.3%，P=0.027)。治疗组平均生存时间较对照组长[(46.9±5.6)d比(28.9±4.7) d，P=0.049]。治疗组大多数症状改善明显。治疗组52.9%患者病毒载量减少>99.0%，对照组仅16.7%(P=0.028)。与对照组比较，治疗组病毒载量降低更明显(P=0.006)。该研究认为，联合使用法匹拉韦治疗EBOV，可延长患者生存期，显著降低病毒载量。

2.3.4SFTS 检索到法匹拉韦用于SFTS的研究1篇。SFTSV可导致SFTS，SFTS患者常有发热、严重出血、消化系统或神经系统症状等，并可能因多器官衰竭死亡。目前尚无治愈性疗法、特定的抗病毒药物或疫苗。

纳入的文献为个案报道，2例感染SFTSV的患者接受法匹拉韦治疗[11]。其中1例患者乙型肝炎病毒(HBV)阳性>10年，未给予任何药物治疗。患者在确诊SFTSV感染第1天开始使用法匹拉韦，初始剂量1600 mg，bid(第1天)，第2天起给予维持剂量600 mg，bid，连续4 d。患者接受法匹拉韦治疗第3天体温恢复正常。血小板计数持续减少，治疗第4天达到最低点，此后开始增加。治疗5 d后，患者临床症状消失，病毒载量未检出。病程中观察到淋巴细胞减少，使用法匹拉韦后2 d内恢复。肝功能开始在疾病过程第11天恢复，患者HBV病毒载量趋于稳定。另1例患者确诊SFTSV感染第5天开始使用法匹拉韦，初始剂量1600 mg，bid(第1天)，第2天起给予维持剂量600 mg，bid，连续4 d。开始治疗后患者白细胞、淋巴细胞和血小板增加，肝功能恢复。治疗第2天，患者体温下降，神经症状(迷失方向、嗜睡)消失，治疗第5天患者病毒载量未检出。结果显示法匹拉韦治疗后，患者病毒载量较入院前明显降低，肝功能、血小板计数、免疫学指标等好转，体温等持续恢复正常，2例SFTS患者完全缓解。该病例提示法匹拉韦对于抗SFTSV的潜在疗效。

2.3.5拉沙出血热 检索到法匹拉韦用于拉沙出血热的文献1篇。2018年尼日利亚暴发拉沙出血热。拉沙出血热是一种热带地方病，表现为发热，症状模糊，难以诊断，并最终导致致命的并发症。导致拉沙出血热的病毒为LASV。纳入研究为个案报道[12]，2例感染LASV患者接受法匹拉韦联合利巴韦林治疗。其中1例33岁男性患者，护理LASV感染患者7 d，在其最后一次接触该患者9 d后发热。患者在确诊为LASV感染第1天，使用利巴韦林联合法匹拉韦治疗，静脉注射利巴韦林16 mg·kg-1，q6 h。法匹拉韦口服初始剂量2000 mg，第2天起给予维持剂量1000 mg，q12h，连续11 d。第12天将利巴韦林降至8 mg·kg-1，q8h，第15天完成利巴韦林治疗方案。患者第12天体温下降，临床症状逐渐好转。另1例患者在与LASV感染者尸体接触后第3天发热(体温38.2 ℃)，表现为全身无力，肌痛，关节痛，头痛和恶心。在确诊为LASV感染的第1天，给予利巴韦林联合法匹拉韦治疗，利巴韦林静脉注射初始剂量1000 mg，第2天起给予维持剂量1000 mg，q6h，连续4 d，第5天起给予维持剂量500 mg，q8h，连续6 d。法匹拉韦口服初始剂量2000 mg，第2天起给予维持剂量1200 mg，bid，连续4 d。该患者第7天发热消退，肌痛和关节痛逐渐好转。该研究指出，治疗后病毒数值下降，但不清楚这是否与联合抗病毒治疗有关。

2.3.6COVID-19 笔者在ClinicalTrial.gov和Chictr.org.cn手动检索到法匹拉韦用于COVID-19的注册研究6篇，注册时间均为2020年，其中仅深圳市第三人民医院的注册研究(注册号：ChiCTR2000029600)发布了研究结果。

该研究是法匹拉韦用于COVID-19的安全性和有效性临床研究(注册号：ChiCTR2000029600)[13]。该研究试验组为法匹拉韦(第1天1600 mg，bid；第2～14天，600 mg，bid，疗程至病毒清除或最长14 d，n=35)联合干扰素α(500 U，bid)雾化吸入治疗；对照组为洛匹那韦/利托那韦组(400 mg/100 mg，bid，口服，n=45)联合干扰素治疗。比较两组患者新型冠状病毒PCR检测转阴时间、14 d胸部影像学改善率及不良反应发生情况。结果显示，法匹拉韦治疗组病毒转阴时间中位数4 d(IQR：2.5～9)，明显短于对照组11 d(IQR：8～13)(P<0.001)。采用多因素logistic回归分析发现，抗病毒治疗[OR=3.190，95%CI(1.041，9.78)]是影响14 d肺部CT结果的独立因素，治疗第7天病毒清除率与14 d胸部CT改善率正相关。与对照组比较，法匹拉韦组胸部影像也显著改善，改善率分别为91.43%和62.22%(P=0.004)。研究结论认为，在这项开放标签的非随机对照研究中，法匹拉韦在疾病进展和病毒清除方面显示出对COVID-19有更好的治疗效果。

2.4安全性研究 检索到安全性研究1篇，采用随机、双盲、4组、4期交叉对照的方法对法匹拉韦可能引起的QT间期异常进行研究[14]。共纳入56例健康日本成年人(包括男性和女性)，分别口服法匹拉韦1200，2400 mg，莫西沙星400 mg和安慰药。在盲法条件下测量患者治疗后的QT间期。研究显示法匹拉韦对QT/QTc间期无明显影响。

3 讨论

法匹拉韦是核苷类广谱抗病毒药物，目前认为作用机制为宿主细胞酶磷酸核糖可将法匹拉韦基化生成活性的法匹拉韦呋喃核糖-5′-三磷酸肌醇(法匹拉韦RTP)，病毒RNA聚合酶错误的识别法匹拉韦RTP，使法匹拉韦RTP插入到病毒RNA链或与病毒RNA聚合酶结构域结合，从而阻碍病毒RNA链的复制和转录[15]。

本研究发现，法匹拉韦用于病毒感染性疾病研究共覆盖23种病毒，分别是流感病毒、EBOV、SFTSV、LASV、SARS-CoV-2、ZIKV、RABV、RVFV、FMDV、BoDV、BRBV、CDV、CHIKV、CCHFV、AHFV、JUNV、LCMV、MV、NV、PICV、SUDV、USUV和WNV。但其中临床研究不多，且临床研究多为回顾性研究或案例报道，这可能与病毒感染不可预知性有关。研究发现：①有效性研究，法匹拉韦对于流感病毒、EBOV、SFTSV、LASV和SARS-CoV-2均显示出临床疗效，对于2020年暴发的COVID-19，仅1篇临床研究公布试验结果，研究显示法匹拉韦联合干扰素控制COVID-19疾病进展和病毒清除优于洛匹那韦/利托那韦联合干扰素；②安全性研究，根据以往报道，法匹拉韦在治疗过程中可能导致QT间期延长，在用药过程中需要注意监测；③剂量研究，从2019年法匹拉韦用于流感病毒治疗的研究来看[3]，法匹拉韦大、小剂量两种给药方法[小剂量：初始剂量1600 mg，bid(第1天)，然后以600 mg，bid，连续9 d；大剂量：初始剂量1800 mg，bid(第1天)，然后800 mg，bid，连续9 d]，对于改变临床结果未见差异有统计学意义，故出于安全考虑，建议推荐治疗使用小剂量[初始剂量1600 mg，bid(第1天)，然后600 mg，bid]。

法匹拉韦作为广谱抗病毒药物，至今还未被纳入COVID-19《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，但是从目前公布的临床试验结果看，临床治疗效果优于洛匹那韦/利托那韦(《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》推荐用抗病毒药物之一)，并且未出现明显不良反应。但因为仅有一篇注册研究公布研究结果，期待另外5个注册研究尽快公布研究结果，为是否纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》提供依据。