3-氟-6-碘吡嗪-2-羧酸甲酯的合成及晶体结构

曹小江, 周志旭, 赵春深, 朱 静, 李天祥*

(1. 贵州大学 a. 化学与化工学院; b. 药学院，贵州 贵阳 550025)

含碘吡嗪类化合物在农药和医药领域有非常广泛的应用[1-5]，在抗癌、抗糖尿病和精神疾病治疗方面都表现出良好效果[6-10]。如3-氯-5-碘吡嗪-2-胺作为合成PI3K抑制剂的重要中间体，在肥胖症和精神治疗中有重要应用[11-12]。6-氯-5-碘吡嗪-2-氨是治疗肺动脉高压(PAH)及其相关疾病的IP受体激动剂的重要中间体[13]。3,5-二氯-2-碘吡嗪是制备胚胎外胚层发育(EED)抑制剂的重要中间体[14]。3-氯-5-氨基-2-碘吡嗪是制备A2B受体拮抗剂的重要原料[15-16]。3-氨基-6-碘吡嗪-2-羧酸甲酯是制备氮杂吲唑衍生物的重要中间体[17]。

Scheme 1

本文设计了一条合成含碘吡嗪类化合物的路线(Scheme 1)，以3-氨基吡嗪-2-羧酸为起始原料，经酯化反应得到3-氨基-2-吡嗪羧酸甲酯(1)；化合物1和NIS经亲电反应得到3-氨基-6-碘吡嗪-2-羧酸甲酯(2)；化合物2经重氮化反应得到标题化合物3-氟-6-碘吡嗪-2-羧酸甲酯(3)，总收率为62.34%，其结构经1H NMR、13C NMR、 MS和X-射线单晶衍射确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

T-4型显微熔点仪；ZF-7型三用紫外分析仪；Bruker Advance DMX 400 MHz型核磁共振仪(TMS为内标)；Agilent 1100 LC/MS型质谱仪；Bruker APEX-II CCD型X-射线衍射仪。

所用试剂均为化学纯或分析纯。

1.2 合成

(1) 化合物1的合成

在500 mL单口瓶中，将3-氨基吡嗪-2-羧酸15 g(107.83 mmol)加入150 mL无水甲醇和150 mL浓硫酸的混合溶液中，反应12 h(TCL跟踪)。将反应混合物倒入150 mL冰水中，并用氢氧化铵碱化，分液，水相用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸除溶，残余物浓缩得化合物114.02 g，收率85%;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.25(m, 1H), 7.95(s, 1H), 3.95(s, 2H)；13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ： 166.76, 155.87, 147.82, 133.09, 123.82, 52.98； MSm/z: 154.14{[M+H]+}。

(2) 化合物2的合成

在250 mL单口瓶中加入化合物110 g(65.36 mmol)和乙腈150 mL，充分搅拌，缓慢加入NIS 21.9 g(97.5 mmol)和三氟乙酸2.23 g(19.59 mmol)，反应12 h(TCL跟踪)。反应液用硫代硫酸钠溶液洗涤，分液，水相用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸除溶，残余物浓缩得化合物216.5 g， 收率90.55%;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.85(s, 1H), 7.93(s, 2H), 3.95(s, 3H)；13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 166.81, 155.45, 148.66, 122.10, 108.15, 52.01； MSm/z: 280.04{[M+H]+}。

(3) 化合物3的合成

在250 mL三口瓶中加入化合物25 g(17.92 mmol)和氟化氢吡啶50 mL，充分搅拌，于-15 ℃缓慢加入亚硝酸钠溶液2.47 g(35.83 mmol)，反应至终点。倒入水中，分液，水相用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸除溶，残余物浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚)纯化得化合物34.1 g，收率81%;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.92(d, 1H), 3.92(s, 3H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 164.16, 164.10, 160.59, 158.57, 147.58, 147.47, 139.25, 139.09, 108.17, 108.14, 52.40； MSm/z: 283.01{[M+H]+}。

1.3 单晶培养

称取干燥的化合物30.5 g，加入适量乙醚，充分溶解，滤除不溶物，置于干净试管中，自然挥发3 d得无色透明的块状晶体(a)。

1.4 晶体结构测定

将单晶a(0.15 mm×0.12 mm×0.08 mm)置于衍射仪上，用经石墨单色化的Mo-Kα射线(λ=0.71073 Å)，于160.0 K以ω/2θ扫描方式收集6.536°≤2θ≤55.05°的衍射点8881个(其中独立衍射点1823个)。使用Olex2[18]和本征相的ShelXT[19]结构解决方案程序对结构进行求解，并使用ShelXL[15]改进包对其进行精修。a的CCDC号为1986368。

2 结果与讨论

2.1 合成

化合物1经亲电反应得到化合物2。文献[20]报道以3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯和NIS为原料，DMF为溶剂，于70 ℃反应15 h合成化合物2，收率61%。为提高收率，将反应溶剂换为乙腈，并加入适量的催化剂三氟乙酸，使反应速率加快，收率提高至90.55%。此外，溶剂对化合物2的收率也有一定影响(表1)。由表1可知，以MeCN为溶剂，化合物2的收率最高(90.55%)。

表 1 溶剂对化合物2收率的影响

表2 a的晶体学参数

2.2 晶体结构

a的晶体学数据见表2,a的部分键长和键角数据见表3；a的晶体分数原子坐标和各向同性或等效的各向同性位移参数见表4；a中分子内氢键参数见表5；a的晶体结构见图1，晶胞堆积图见图2。由图1可知，a分子间堆积由氢键和范德华力维持稳定。由图2可知，两分子吡嗪环存在π键。

表 3 a的主要键长和键角

图 1 a的分子结构

图 2 a的晶胞堆积图

表 4 分数原子坐标和各向同性位移参数

表5 a的氢键键长和键角

合成了一个新型的化合物3-氟-6-碘吡嗪-2-羧酸甲酯化合物，并研究了其晶体结构。结果表明，a属于单斜晶系，空间群C2/c，晶胞参数a=17.6566(5) Å，b=4.74850(10) Å，c=19.6368(6) Å，β=95.6540(10)°，V=1638.39(8) Å3，Z=8，Rgt(F)=0.0173，wRref(F2)=0.0465，F(000)=1056，μ=3.885 mm-1。