熊果酸对大鼠体内瑞舒伐他汀的药代动力学影响观察研究

兰月花

（内蒙古呼和浩特市和林格尔县人民医院，内蒙古 和林格尔）

0 引言

熊果酸作为化学制品，在天然植物中以五环三萜类化合物呈现，应用于临床可以起到镇静、消炎、抗菌、降血糖、抗溃疡、改善肝功能等多种疗效，当前我国通常进行熊果酸、他汀类药物的联合用药，从而对心血管疾病进行防治。但是当前我国医学研究者提出，熊果酸可能与他汀类发生相互作用，瑞舒伐他汀作为他汀类药物的一种，属于OATPIBI 底物，而熊果酸中对这一底物具有抑制作用，因此他汀类药物的药代动力学可能会受到熊果酸的影响[1]。本文主要以14 只大鼠作为研究样本，分析熊果酸对瑞舒伐他汀药代动力学的影响，现将本文报道资料整理如下，以供有关人士参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本文入选的研究样本为本院近1 年选取的14 只健康雄性大鼠，平均体质量210-230g，动物实验中应用的瑞舒伐他汀提供厂家为鲁南贝制药有限公司，熊果酸提供厂家为宜春学院[2]。此次研究涉及到的仪器有高效液相质谱联用仪、超纯水器、色谱柱、超高速冷冻离心机、电子天平等。将14 只大鼠依照用药方案均等分为7 只对照组、7 只实验组，对照组磁性小鼠4 只、雄性小鼠3 只，实验组磁性小鼠3 只、雄性小鼠4 只，两组一般资料经统计学处理以P＞0.05 显示。

1.2 方法

首先需要对储备液进行配置，具体应将45mg 的瑞舒伐他汀与50ml 的甲醇溶液进行混合，对照组给予单一的瑞舒伐他汀进行治疗，灌胃给药剂量为100mg/kg。实验组采用瑞舒伐他汀+ 熊果酸的用药方案，先给予大鼠80mg/kg 的熊果酸，间隔15min 给予瑞舒伐他汀进行治疗，具体剂量与对照组相同，在给药后的30min、1h、1.5h、3h、5h、8h、10h 抽取300ml 静脉血进行测量，之后将其放在-20℃的冰箱中进行冷冻，等待测量，血药浓度的测定方法为LS—MS，药代动力学参数的指标数值取不同时间段的平均值。

1.3 观察指标

统计两组大鼠治疗后的药代动力学参数，主要从CMAS、AUC0-t、AUC0-∞、CLz/F 等方面进行分析。

1.4 统计学方法

将本文资料数据输入到统计学软件SPSS.23 中进行处理，药代动力学参数显示为计量资料，开展t 检验，最终结果以均数±标准差（）表示，组间是否存在差异以P 进行判定，P ＜0.05 证明组间数据差异有统计学意义。

2 结果

统计学分析结果呈现，加用熊果酸后，药代动力学参数出现显著的变化，数据详情见表1。

表1 两组小鼠药代动力学参数比较

表1 两组小鼠药代动力学参数比较

参数 实验组（7 只） 对照组（7 只） P CMAS（mg/L） 8.19±3.28 3.12±1.14 ＜0.05 AUC0-t（mg.L-1.h-1） 53.93±26.69 21.93±13.09 ＜0.05 AUC0-∞（mg.L-1.h-1） 63.61±32.33 24.71±13.67 ＜0.05 CLz/F（L/h） 0.44±9.31 1.04±0.54 ＜0.05

3 讨论

熊果酸+他汀类药物应用在临床上可以有效降低心血管疾病的发生风险，但是本文调查发现，熊果酸会对瑞舒伐他汀药物的药代动力学参数造成影响[3,4]，他汀类药物参与药物代谢时，肝药酶属于主要酶系，一旦肝药酶（CYP）受到抑制，就会在一定程度上改变他汀类药物的药代动力学参数，增加横纹肌溶解症、肌病的发生风险[5-7]。相关研究学者提出，钙拮抗剂、咪唑类抗真菌药物等药物内部存在CYP3A4 酶抑制剂，因此会对辛伐他汀、阿伐他汀的药代动力学造成影响[8-10]。而瑞舒伐他汀在进行微量代谢时，主要通过CYP2C9，但是CYP代谢活性的变化不会对瑞舒伐他汀药代动力学造成任何影响[11]，所以熊果酸不是通过抑制CYP2C9 来影响瑞舒伐他汀的药代动力学。通过总结前人的研究结果以及相关文献发现，瑞舒伐他汀的底物为OATPIBI[12-14]，底物的转运会受到熊果酸的影响，所以瑞舒伐他汀药代动力学的变化很可能与熊果酸的底物抑制有关，但是具体的影响机制仍需进一步研究[15-17]。

本文最终对比实验结果显示，熊果酸+他汀类药物的联合应用会改变瑞舒伐他汀CMAS、AUC0-t、AUC0-∞、CLz/F 等药代动力学参数，所以临床应该谨慎用药[18-21]。虽然本文实验取得了预期的研究结果，但是研究的实验样本量较少，所以期待在后续的研究中增加实验动物的数量，进一步加大文章的证明力度。