犬糖尿病发病机制的研究进展

陈思羽，曾钰聪，李雪琴，梁羽，朱颖，吉彦春，葛秀国，1b，通信作者

犬糖尿病发病机制的研究进展

陈思羽1a，曾钰聪1a，李雪琴2，梁羽1a，朱颖1a，吉彦春1a，葛秀国1a，1b，通信作者

（1. 天津农学院 a. 动物科学与动物医学学院，b. 附属动物医院，天津 300384；2. 甘肃省白银市会宁县农业农村局，甘肃 白银 730700）

近年来，犬糖尿病已呈现出逐年增高的发病趋势，引起了动物医学工作者的重视。通过分析犬糖尿病发生的致病机理，阐述犬糖尿病与人糖尿病的不同，对犬不同类型糖尿病的致病因素进行分析，以期为犬糖尿病的临床治疗提供一定的参考。

犬；糖尿病；发病机制

人类和动物有很多相同的疾病，除了一些具有传染性质的人兽共患病外[1]，还包括很多代谢性疾病，糖尿病就是其中一种。犬糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是一种复杂的、慢性代谢紊乱，主要是胰岛β细胞受损导致机体对葡萄糖的调节作用失控以及对蛋白质和脂肪的代谢异常，常致使病犬血糖水平升高，多器官受到损伤，出现严重的并发症[2]。根据临床研究分析，当犬糖尿病发病后，机体血糖不能有效利用，会使犬自身加强对脂肪和蛋白质的分解来满足机体所需能量，血糖浓度不断升高并过度堆积，高渗性的利尿进而导致患犬大量进食与饮水来补充所消耗的能量与水分，大量的食物会使血糖进一步升高，如此形成恶性循环。这种循环严重时，血糖持续过高致使机体发生胰岛素抵抗和脂肪过度分解，造成脂肪和酮体蓄积，并引发酮症酸中毒、脂肪肝、动脉粥样硬化和慢性胰腺炎等。除此之外，糖尿病还会导致犬晶状体浑浊，发生白内障，严重时甚至失明。大量证据表明，犬糖尿病与众多疾病发病率有着潜在的相关性，目前犬糖尿病的严重性逐渐受到动物主人和宠物医生的关注，但对犬糖尿病发病机制的研究报道还较少，本文主要通过研究近年来犬糖尿病的报道，对犬糖尿病发病机制进行分析。

1 糖尿病分类

1999年，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将糖尿病按照发病原因和临床阶段两种方式进行分类。在中国糖尿病的研究中，将人类糖尿病分为以下4种类型[3]：①Ⅰ型糖尿病。一种以胰岛β细胞因各种因素受损导致机体胰岛素绝对缺乏的自身免疫性疾病[3]。据研究认为Ⅰ型糖尿病主要以遗传性为主，这种遗传性多数以基因遗传缺失为基础。②Ⅱ型糖尿病。机体胰岛素抵抗所致葡萄糖摄取和利用的效率下降[4]。此类型患者胰岛素敏感性下降，血中胰岛素增高以补偿胰岛素抵抗，疾病早期难以诊断，常在明确诊断之前就已经发生心血管疾病。③妊娠期糖尿病。特指存在于妊娠期间对胰岛素敏感度下降的糖尿病。④其他类型糖尿病。指由化学药物、感染、胰腺疾病等原因引起的继发性糖尿病。此类型糖尿病是因某些疾病或药物引起机体胰岛内分泌不足而继发的糖尿病，在原发病得到控制或根治后，此种类型糖尿病可能痊愈。

目前在全球兽医领域，对犬糖尿病的分类均没有统一的标准。但有研究表明，犬糖尿病根据发病机理可分为胰岛素缺乏性糖尿病（ insulin-dependent diabetes，IDD）和胰岛素拮抗性糖尿病（ insulin resistance diabetes，IRD）[5]。IDD型糖尿病是由血液内胰岛素不足引起的高血糖症，多数犬糖尿病均属于此类型[6]。此类型以血清中胰岛素下限值低及对注射葡萄糖无胰岛素反应为特征。这种类型易出现在雌性老年犬。IRD型糖尿病类似于人类Ⅱ型糖尿病，此类糖尿病可见高血糖症与高胰岛素血症共存。IRD型糖尿病的特征是血清中胰岛素下限值正常甚至增高，但对注射葡萄糖无胰岛素反应。

2 犬IDD型糖尿病的发病机制

IDD型糖尿病犬经常表现为胰岛素严重缺失和糖尿病酮症酸中毒。关于犬IDD型糖尿病的潜在机制有部分报道，如遗传因素、胰腺受损、自身免疫介导性β细胞破坏等[7]。

2.1 遗传因素与犬糖尿病的相关性

有报道称犬糖尿病的某些遗传特征与人类糖尿病的遗传学特征相类似[8]，犬的糖尿病具有异质性，并有强烈的品种倾向，但遗传因素仍未完全了解[9]。英国、北美和瑞典进行的糖尿病流行病学报告表明，犬的品种与糖尿病存在相关性[10-12]。德国牧羊犬和拳狮犬似乎很难避免患上糖尿病，而萨摩耶犬、迷你雪纳瑞、迷你贵宾犬、巴哥、玩具贵宾和澳大利亚梗相比之下更易患糖尿病[13]。除此之外还有研究表明，拉布拉多犬种POMC（Pro-Opiomelanocortin）基因中14碱基对的缺失会导致患糖尿病的几率增加[12]。

胰岛发育不全被认为是犬糖尿病遗传因素的另一个特征，其主要发生在金毛猎犬和荷兰毛狮犬中。研究证明这种先天性胰岛发育不全很有可能是因为常染色体发生隐性突变所致，这种情况常出现于12周龄的幼犬[14]。尽管精确的遗传基因缺失仍未被阐明，但Catchpole等发现了6只12周龄患糖尿病的拉布拉多犬出现了先天性β细胞异常，其中3只来自同一母体[5]。

2.2 胰腺受损与犬糖尿病的相关性

急性胰腺炎使机体胰酶被异常激活后对自身的胰腺组织进行消化，从而引起大量胰酶释放，导致腺泡及胰岛β细胞损伤；而慢性胰腺炎会导致胰腺实质纤维化和机体自发性高脂蛋白血症，严重破坏胰岛β细胞，导致内外分泌不足。胰腺疾病一直被认为是犬糖尿病的一个重要原因，但胰腺疾病的影响在不同报告中有所不同。在一项研究中，439例糖尿病患犬中仅有24只（11.5%）被诊断出患有胰腺炎[15]，另一项研究发现253只患糖尿病的犬中仅有8只（3.2%）患有胰腺炎[16]。但是有研究者报道，40%的糖尿病犬与胰腺炎存在某种联系[17]。虽然胰腺疾病主要影响外分泌，但炎性反应会一直影响内分泌功能，尤其是β细胞，该细胞对多数炎性介质导致的有害作用敏感性高[18]。因此，虽然临床胰腺受损在犬糖尿病中普遍存在，但胰腺炎只是影响β细胞受损的一个因素，相关研究的数据较少，仍需进一步研究两者之间的相关性。

2.3 细胞介导的自身免疫与犬糖尿病的相关性

尽管免疫系统在犬糖尿病发病机制中的作用仍未得到完全阐明，但细胞介导的β细胞受损可能是导致犬糖尿病主要发病机制之一。这种理论表明机体内存在自身抗体，如胰岛素自身抗体（Insulin Autoantibody，IAA）[19]、谷氨酸脱羧酶抗体（Glutamic Acid Decarboxylase Antibody，GADA）和胰岛素瘤相关蛋白-2抗体（Insulinoma- Associatedpro-Tein2，IA-2）[20]，这些抗体通过参与免疫应答，进行性破坏胰岛β细胞。尽管在犬糖尿病中，有关细胞介导的自身免疫的报道较少，但仍有研究证明，在胰岛素治疗的糖尿病犬中可检测到抗胰岛素抗体和胰岛素反应性T细胞[21]。还有研究表明，在40只未经治疗的糖尿病犬中，有5只可检测到针对胰岛素的自身抗体，有8只检测到针对胰岛素原的自身抗体[22]。虽然这些反应的样本来源存在异质性，但仍然表明胰岛素原和胰岛素可以作为自身抗原[23]。另一方面，一些报道表明，在糖尿病犬的胰腺组织未发现明显的淋巴细胞浸润，表明无急性炎性反应。而人类自身免疫性糖尿病的最新观点表明，胰岛β细胞的破坏远比先前认识的要慢的多，胰岛淋巴细胞浸润在人类I型糖尿病中也很罕见。因此推测，犬自身免疫性细胞损伤也是一个长期慢性的过程，在这一过程中，胰岛淋巴细胞浸润并不明显。

尽管人类Ⅰ型糖尿病经常侵袭幼儿，但犬糖尿病通常首先在中年或老年中发现，推测这可能与诊断延迟有关，因为胰岛β细胞含量的内在差异可能影响疾病的临床表现。犬胰岛的细胞组成与人不同，典型的人胰岛由54％的β细胞、35％的α细胞和11％的其他内分泌细胞组成。而犬胰岛内分泌细胞中约80％为β细胞，10％为α细胞，10％为其他内分泌细胞[24]。在人类胰腺中，较高的α细胞丰度可导致胰高血糖素分泌较多，并最终有助于人类Ⅰ型糖尿病的早期临床表现。相比之下，犬胰岛具有更高的β细胞丰度，更低的α细胞丰度，因此推测，犬缺乏α细胞可能有利于在损失部分β细胞后继续维持胰岛素与胰高血糖素的平衡，从而使犬免于在早期出现临床症状，直至糖尿病晚期[25]。

3 犬IRD型糖尿病的发病机制

IRD型糖尿病类似于人的Ⅱ型糖尿病，在犬糖尿病中出现的概率远小于IDD型。IRD型糖尿病多数为由各种因素引起的胰岛素抵抗。胰岛素抵抗通常指由于胰岛素受体信号转导通路障碍引起的胰岛素不能发挥正常降低机体血糖作用。因此IRD型糖尿病与遗传缺陷有关，但关于犬的报道较少。相关研究表明，胰岛素抵抗可能与犬的肥胖、发情周期、妊娠、内分泌失调、糖皮质激素和孕激素水平等相关，除肥胖外，其他均属于激素水平问题。

3.1 肥胖与犬糖尿病的相关性

目前宠物犬多数具有肥胖现象，均是由于饲养方式不当或没能给予犬本身需要的运动量造成的。众所周知，肥胖不但会导致脂代谢紊乱，也是人Ⅱ型糖尿病的先兆表现，还能致使糖尿病发展加重，严重影响机体的健康和寿命。在金毛猎犬、达克斯猎犬和喜乐蒂牧羊犬等一些犬种的调查中发现，肥胖和犬糖尿病的发病率有着相关性。这些犬由于肥胖常并发葡萄糖耐量异常和胰岛素水平高。高脂肪食物可以引发连续的胰岛素抵抗，最终导致高血糖和葡萄糖耐受不良。有研究发现，当犬脂肪含量增高时，其胰岛素受体随之减少，受体敏感度也相对下降。有统计报道，糖尿病患犬中25％的病例由于体重增加而显示出胰岛素敏感性下降[13]。这些研究均提示脂肪组织的质量与胰岛素的有效性相关。肥胖犬患糖尿病的几率还存在着性别上的差异，肥胖的雌性犬比肥胖的雄性个体更易患高胰岛素血症，并且在腹部脂肪聚集区可以观察到胰岛素抵抗。尽管存在上述信息，但由胰岛素抵抗引发的犬糖尿病仍较为少见。

3.2 激素水平与犬糖尿病的相关性

IRD型糖尿病常在母犬发情周期间发生，但只限于中老龄犬。雌犬的持续性黄体和妊娠会产生妊娠性糖尿病。人工广泛使用孕激素，如甲地孕酮，可影响β细胞活性，进而引发糖尿病[26]。在整个妊娠期间，脂质代谢水平高，胰岛素分泌也高，能量饮食和外周胰岛素抵抗都会增加，这些代谢变化将为新生儿生长提供氨基酸和葡萄糖形式的能量。已经储存在脂肪组织中的多余脂质被用作孕犬维持存活的重要能量来源。这些代谢活动也会诱导β细胞的增生，并激活胰岛素，最终维持正常的血糖[27]。但当一些妊娠母犬存在更高水平的孕酮与生长激素时，这些激素能够抵消胰岛素的降血糖作用，发生胰岛素抵抗，并导致葡萄糖耐量下降[28]。机体内能够升高血糖的激素很多，而能够降低血糖的只有胰岛素。因此，推测任何升高血糖的激素大量长时间表达，均能拮抗胰岛素的降血糖作用。有研究表明，催乳素、皮质醇和孕酮等激素均可以产生胰岛素抵抗[13]，导致犬对胰岛素生理作用的反应性或敏感性降低，进而导致患病犬过高的血糖水平难以用胰岛素进行控制。因此，有人主张应尽早对患病母犬进行卵巢和子宫切除术，以防止该类疾病的发生。

4 小结

目前多数动物主人喜欢给予爱犬更高的生活质量，长期食高脂、高糖食物的犬血糖会持续在一个很高的水平上，导致胰岛负荷加重，引起胰岛细胞受损，可能发生糖尿病。糖尿病作为老年犬的一种难治性代谢病，目前正越来越多受到临床兽医工作者的关注。本文针对其发病机制，综述了包括遗传因素、胰腺受损、自身免疫及激素紊乱等因素的影响，以期为犬糖尿病的诊治工作提供一定的参考。

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Review on pathogenesis of canine diabetes

CHEN Si-yu1a, ZENG Yu-cong1a, LI Xue-qin2, LIANG Yu1a, ZHU Ying1a, JI Yan-chun1a, GE Xiu-guo1a, 1b,Correspon000ding Author

（1. Tianjin Agricultural University, a. College of Animal Science and Veterinary Medicine, b. Teaching Animal Hospital, Tianjin 300384, China; 2. Agricultural and Rural Bureau of Huining, Baiyin 730700, Gansu Province, China）

In recent years, canine diabetes has shown an increasing trend year by year, which has attracted the attention of animal medical workers. This paper analyzed the pathogenesis of canine diabetes, explained the differences between canine diabetes and human diabetes, and analyzed the pathogenic factors of different types of diabetes in dogs, in order to provide a reference for the clinical treatment of canine diabetes.

canine; diabetes mellitus; pathogenesis

1008-5394（2020）02-0088-04

10.19640/j.cnki.jtau.2020.02.019

S829.2

A

2019-04-13

天津市大学生创新训练计划项目（201810061213）

陈思羽（1997-），女，本科在读，主要从事动物医学研究。E-mail：895989792@qq.com。

葛秀国（1977-），男，副教授，博士，主要从事临床兽医学研究。E-mail：xiuguoge@163.com。

责任编辑：张爱婷