三七止血汤减少人工全膝关节置换术失血的临床研究

蔡立民， 谭志超， 肖署阳， 叶仲森， 张斌山， 袁胜超

（1.东莞市人民医院，广东东莞 523000；2.东莞市中医院，广东东莞 523000）

随着我国人口老龄化的不断进展，膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）的发病率和患病率也呈逐年上升趋势，严重影响中老年人生活质量，给家庭和社会造成了巨大的经济负担。2018年版《骨关节炎诊疗指南》[1]中指出，KOA的治疗目的是缓解疼痛，恢复关节功能，提高生活质量。治疗原则是根据患者性别、年龄、体质量、自身危险因素以及病变程度等选择阶梯化及个体化治疗。非药物治疗和药物治疗是早期KOA的首选。当保守治疗无法缓解疼痛及控制病情发展时，进行人工全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）是一种理想的选择。

然而，TKA作为一种骨科大手术，术中以及术后伴随着大量的失血，可引起患者术后贫血或者使原有的贫血加重，从而影响全身状况，增加了并发症的发生率及异体输血率，延缓了正常的术后功能康复，极大地降低了患者恢复的满意度。目前，西医对TKA围手术期失血的治疗手段主要有静脉和局部联合应用氨甲环酸、局部应用止血剂、术中使用止血带及控制性降压、术后弹力绷带加压包扎、引流管夹闭、维持屈膝体位固定和冷敷疗法等。但是，在实际临床工作中发现，围手术期失血量并非想象中那样得到有效控制，而且术后深静脉血栓形成等并发症的发生率似乎也比较高，导致抗凝与止血不能兼顾的情况发生。而在中医理论指导下联合应用活血止血中药治疗骨科术后患者可取得确切的疗效[2]。

中医认为，血是构成人体和维持人体生命活动的基本物质之一。TKA手术伤及血脉，以致损伤出血，或瘀血阻滞而产生全身症状。TKA所导致的失血属中医学“血证”范畴，其证候特点是气虚血瘀，瘀阻脉络。唐容川在《血证论》中提出的止血、祛瘀、宁血、补虚四法，目前仍对我们治疗血证有重要指导意义。结合多年治疗骨科大手术围手术期失血的经验，根据“益气活血，化瘀止血”和“止血不留瘀，活血不伤正”的治疗原则，创立了三七止血汤，用于减少TKA围手术期失血量，降低异体输血率及静脉血栓栓塞症（VTE）等并发症的发生率。本研究采用前瞻性随机对照试验，进一步观察三七止血汤应用于TKA围手术期的有效性和安全性，探究中药“活血而不出血、止血而不留瘀”的作用机制，为减少TKA围手术期失血提供理论依据，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组选取2018年1月～2019年12月在广州中医药大学附属东莞市中医院行单侧TKA手术治疗的重度KOA患者，共72例。按照随机化分组原则，根据就诊时间，采用随机数字表将患者随机分为试验组和对照组，每组各36例。

1.2纳入标准①病历资料完整；②符合KOA诊断标准[3-6]；③患膝X线改变符合Kellgren&Lawrence分级[6]Ⅳ级；④患有严重的膝关节多间室骨关节炎，需行单侧TKA手术治疗；⑤符合中医气虚血瘀证诊断标准[8-9]；⑥自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.3排除标准①双侧TKA手术治疗或单侧复杂的膝关节翻修治疗患者；②膝关节严重畸形，如先天性或发育原因导致的重大神经肌肉骨骼疾病患者[10]；③有VTE病史或术前下肢静脉超声检查提示有血栓的患者；④术前实验室检查提示肝肾功能损害及电解质异常而影响临床用药的患者；⑤有凝血功能障碍而不能使用低分子肝素和（或）阿司匹林预防VTE，以及其他用药禁忌导致不能使用以上抗凝药物的患者；⑥有抗纤溶药氨甲环酸使用禁忌证的患者；⑦此次试验之前3周内曾使用本试验药物或类似作用药物而影响疗效观察的患者；⑧因其他因素无法参加或完成试验的患者。

1.4治疗方法

1.4.1 对照组 给予常规基础治疗。①在使用止血带和切皮前30 min内静滴氨甲环酸氯化钠注射液（生产厂家：长春天诚药业有限公司；批准文号：国药准字H20051591；规格100 mL，含氨甲环酸1 g与氯化钠0.7 g）。在关闭深筋膜后通过引流管向关节腔内灌注氨甲环酸氯化钠注射液。在术口关闭后30 min内再次静滴氨甲环酸氯化钠注射液。②在整个手术过程中使用止血带，并利用电凝、纱布填塞等措施彻底止血。③在松开止血带前用弹力绷带加压包扎患侧下肢，间断夹闭伤口引流管3 h。④术后早期维持屈髋屈膝30°体位固定，结合局部冷敷治疗。⑤术后常规补液、预防感染和消炎止痛等对症支持治疗。⑥术后12 h至术后7 d均予皮下注射预防剂量的低分子肝素钙抗凝治疗，7 d后改为口服阿司匹林，每次0.1 g，每日1次，至术后4周。

1.4.2 试验组 在对照组的基础上联合三七止血汤治疗。方药组成：三七10 g，蒲黄10 g，茜草10 g，藕节炭10 g，白及10 g，仙鹤草15 g，侧柏叶15 g，生地黄20 g，黄芪30 g，红枣10枚，花生衣6 g，甘草6 g。每日1剂，用400 mL水煎取药汁100 mL并复煎（由本院煎药室统一煎煮）。于术前1 d开始服用（分2次温服）。手术当天不服用，术后第1天至第7天连续服用。

为实现无人艇的航向控制,本文设计一种基于RBF神经网络的动态面控制器。引入RBF神经网络对环境扰动引起的不确定项进行全局逼近。采用动态面控制技术获得合适的控制器自适应率，以确保输出误差能够收敛于较小的误差区间，并保证闭环系统信号一致有界。文献[14]给出该基于直接自适应神经网络的动态面控制器设计方法。该控制率的具体设计方法如下：

1.5观察指标

1.5.1 失血量情况 记录术中出血量及术后伤口引流量等显性失血量。采用Gross JB[11]提出的公式计算患者的总失血量及隐性失血量。总失血量=估计血容量×（HCTO-HCTf）/HCTAV（注：HCTO为患者术前红细胞压积，HCTf为患者术后所能耐受的最低红细胞压积，HCTAV为患者术前与术后所能耐受的最低红细胞压积的均值）。隐性失血量=总失血量-显性失血量+异体输血或自体回输的总量。

1.5.2 血红蛋白（HGB）和HCT的测定 分别于术前和术后第1天、第3天、第7天测定2组患者的HGB和HCT水平。如果患者在术前接受任何纠正贫血的干预措施，如补充铁剂或促红细胞生成素等治疗，则在手术当天测定HGB及HCT水平。

1.5.3 输血发生率和输血量情况 术后住院期间，观察2组患者的输血发生率和输血量。

1.5.4 D-二聚体（D-dimer）的测定 分别于术前和术后第1天、第3天、第7天测定2组患者的D-dimer水平。

1.5.5 VTE的发生情况 分别于术前和术后行下肢血管彩色多普勒超声检查，观察2组患者下肢深静脉血栓形成（DVT）和肌间静脉血栓（MCVT）的发生率及发生时间（术后1个月内）。术后若患者出现心动过速、呼吸困难或者是血氧饱和度下降，即刻完善肺动脉造影CT检查（CTA），排除肺栓塞（PE）的可能性。

1.5.6 肝肾功能情况 分别于术前和术后第7天测定2组患者的血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、肌酐（Cr）水平，观察2组患者的肝肾功能情况。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较表1结果显示：2组患者的年龄、身高、体质量、体质量指数（BMI）等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

表1 2组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data of the two groups （±s）

表1 2组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data of the two groups （±s）

组别试验组对照组N/例36 36年龄（n/岁）69.03±5.64 70.39±5.51身高（h/m）1.58±0.06 1.59±0.06体质量（m/kg）62.19±5.81 63.42±5.68 BMI[ρA/（kg·m-2）]25.05±1.77 25.23±1.87

2.2 2组TKA患者手术前后HGB水平比较表2结果显示：术前，2组患者的HGB水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后第1天、第3天和第7天，2组患者的HGB水平均较术前明显下降（P＜0.01）；且术后第3天，2组患者的HGB水平均较术后第1天明显下降（P＜0.01）；而术后第7天，2组患者的HGB水平均较术后第3天明显上升（P＜0.01）。组间比较，试验组在术后第1天和第3天的HGB水平均明显高于对照组（P＜0.05或P＜0.01），而于术后第7天，2组患者的HGB水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 2组患者手术前后HGB水平比较Table 2 Comparison of HGB level in the two groups before and after TKA （±s）

表2 2组患者手术前后HGB水平比较Table 2 Comparison of HGB level in the two groups before and after TKA （±s）

①P＜0.01，与术前比较；②P＜0.01，与术后第1天比较；③P＜0.01，与术后第3天比较；④P＜0.05，⑤P＜0.01，与对照组同期比较

HGB[ρ/（g·L-1）]术后第7天120.03± 8.45①③119.04 ± 9.49①②③组别试验组对照组N/例36 36术前130.94±11.28 130.25±12.54术后第1天117.44± 9.99①⑤110.55±9.99①术后第3天107.34 ± 10.55①②④101.15± 10.59①②

2.3 2组患者手术前后HCT水平比较表3结果显示：术前，2组患者的HCT水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后第1天、第3天和第7天，2组患者的HCT水平均较术前明显下降（P＜0.01）；且术后第3天，2组患者的HCT水平均较术后第1天明显下降（P＜0.01）；而术后第7天，2组患者的HCT水平均较术后第3天明显上升（P＜0.01）。组间比较，试验组在术后第1天和第3天的HCT水平均明显高于对照组（P＜0.05或P＜0.01），而与术后第7天，2组患者的HCT水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 2组患者的各项失血量指标比较表4结果显示：2组患者的术中出血量、伤口引流量及其总和显性失血量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；但试验组的隐性失血量和总失血量明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组患者手术前后HCT水平比较Table 3 Comparison of HCT level in the two groups before and after TKA （±s）

表3 2组患者手术前后HCT水平比较Table 3 Comparison of HCT level in the two groups before and after TKA （±s）

①P＜0.01，与术前比较；②P＜0.01，与术后第1天比较；③P＜0.01，与术后第3天比较；④P＜0.05，⑤P＜0.01，与对照组同期比较

HCT（p/%）术后第7天37.71 ± 2.96①②③36.64 ± 3.21①②③组别试验组对照组N/例36 36术前40.25±3.34 39.60±4.03术后第1天35.88± 3.20①⑤33.02±3.27①术后第3天32.01 ± 3.11①②④30.25± 2.57①②

表4 2组患者的各项失血量指标比较Table 4 Comparison of blood loss indexes in the two groups （±s，V/mL）

表4 2组患者的各项失血量指标比较Table 4 Comparison of blood loss indexes in the two groups （±s，V/mL）

①P＜0.05，与对照组比较

组别试验组对照组总失血量857.05±223.33①1007.33±234.09 N/例36 36术中出血量89.84±31.64 91.45±26.43伤口引流量243.75±35.65 256.45±29.78显性失血量333.59±37.38 347.90±31.11隐性失血量528.46±207.40①665.88±220.17

2.5 2组患者的输血情况比较表5结果显示：试验组和对照组各有1例患者进行输血治疗，输血量均为200 mL，输血率均为2.8%。经Fisherχ2检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表5 2组患者的输血情况比较Table 5 Comparison of blood transfusion rate in the two groups [n/例（p/%）]

2.6 2组患者VTE发生情况比较表6结果显示：2组患者均未发生严重DVT和PE，组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；而试验组和对照组分别有1例和4例发生MCVT，试验组的MCVT发生率（2.8%）明显低于对照组（11.1%），差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.7 2组患者手术前后D-dimer水平比较表7结果显示：术前，2组患者的D-dimer水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后第1天、第3天和第7天，2组患者的D-dimer水平均较术前明显升高（P＜0.01）；术后第3天，2组患者的D-dimer水平均较术后第1天明显下降（P＜0.01）；术后第7天，2组患者的D-dimer水平均较术后第3天明显下降（P＜0.01）。组间比较，试验组在术后第1天、第3天和第7天的D-dimer水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表6 2组患者VTE发生情况比较Table 6 Comparison of VTE incidence in the two groups [n/例（p/%）]

表7 2组患者手术前后D-dimer水平比较Table 7 Comparison of D-dimer level in the two groups before and after TKA （±s）

表7 2组患者手术前后D-dimer水平比较Table 7 Comparison of D-dimer level in the two groups before and after TKA （±s）

①P＜0.01，与术前比较；②P＜0.01，与术后第1天比较；③P＜0.01，与术后第3天比较；④P＜0.05，与对照组同期比较

组别试验组对照组D-dimer[ρ/（μg·mL-1）]术后第7天2.29 ± 1.05①②④3.10 ± 1.20①②③N/例36 36术前0.54±0.45 0.62±0.43术后第1天4.41± 3.20①④6.72±2.12①术后第3天3.03 ± 2.17①②④4.47± 2.69①②

2.8 2组患者手术前后肝肾功能指标比较表8结果显示：2组患者手术前后的ALT、AST和Cr等肝肾功能指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表8 2组患者手术前后肝肾功能指标比较Table 8 Comparison of liver and kidney function indexes in the two groups before and after TKA （±s）

表8 2组患者手术前后肝肾功能指标比较Table 8 Comparison of liver and kidney function indexes in the two groups before and after TKA （±s）

组别试验组N/例36 36对照组36 36时间术前术后第7天差值术前术后第7天差值ALT[J/（U·L-1）]22.05±8.51 24.82±10.11-2.77±9.70 21.05±6.23 22.23±9.20-1.18±6.08 AST[J/（U·L-1）]20.09±4.23 21.43±6.12-1.34±5.37 19.91±4.82 21.89±6.77-1.97±5.97 Cr[c/（μmol·L-1）]67.14±19.48 67.81±21.01-0.68±9.38 66.91±17.13 68.02±19.23-1.11±7.70

3 讨论

全膝关节置换术（TKA）是重度膝骨关节炎（KOA）终末期成熟且有效的治疗方法。随着人们对生活质量要求的逐步提升，假体设计的不断改进，以及术者对操作技术精益求精的不断追求，TKA因能有效缓解重度KOA患者疼痛和改善关节功能而得到越来越广泛的应用。但是，由于手术创伤、激活纤溶反应等原因，围手术期血容量的大量丢失而导致贫血及相关并发症的发生，严重地影响了TKA在临床中的正常开展，同时也较大程度地降低了患者的满意度。异体输血虽然可以有效地纠正贫血，但是输血本身也带来了不少问题，如引发输血反应，延长住院时间，增加医疗成本等，这些均不利于患者的康复。因此，减少TKA围手术期失血和降低或避免输血的发生，依然是快速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）的关键所在。可喜的是，近年来有关TKA围手术期血液管理措施的临床研究文献大量涌现，如抗纤溶药氨甲环酸的应用研究，术中使用止血带的研究，术后弹力绷带加压包扎、引流管夹闭、维持屈膝体位固定、冷敷疗法等措施的研究。但是，积极止血也可能会增加术后深静脉血栓的风险，从而诱发新的问题，严重时可以导致死亡率增加。目前，虽然对于具体方案的实施、血液管理措施的搭配仍然没有得到统一，但随着相关高质量研究的不断涌现和临床工作者的不断探索，我们相信一定可以找到效果更好、副作用更少而又具有可行性的减少TKA围手术期失血的标准化方案。研究[2]证明，在中医理论指导下应用活血止血中药治疗可取得确切的疗效。同时，药理研究[12]表明，许多活血止血中药具有一定的止血及抗凝作用，如三七、蒲黄、茜草等。然而，目前对于运用中医药减少TKA围手术期失血的研究文献仍相对较少。如何充分挖掘中医药宝库，利用中医药优势，结合现代医药技术，更有效地防治TKA围手术期失血以及减少术后深静脉血栓的发生，为TKA患者的康复保驾护航，是我们中医药工作者努力的方向。

唐容川在《血证论》中指出：“刀伤出血，与吐衄不同，刀伤乃平人被伤出血，既无偏阴偏阳之病，故一味止血为要，止得一分血，则保得一分命。……然刀伤二三日后，则亦与吐衄略同。有瘀血肿痛者，宜消瘀血。……刀伤去血过多，伤其阴分，证见心烦发热口渴。法宜补气以生血，血足津生，则不渴矣”。TKA创伤正与书中所载之刀伤相契合，乃平人被伤出血，即无明显阴阳偏颇，故治疗原则以止血为首。止血乃塞流，一味地止血，恐有留瘀之弊，当以活血止血为妥，将脉中之瘀血消散祛除，恢复血液的正常运行。但活血化瘀太过又恐伤正，加之骨科大手术导致机体气虚加重，故应以益气活血为妙。因此，TKA失血的治疗原则可概括为“益气活血，化瘀止血”，并且“止血不留瘀，活血不伤正”应贯穿于整个治疗过程。这与唐容川提出的“止血、祛瘀、宁血、补虚”四法相契合。

本研究中的三七止血汤，为笔者根据长期临床用药经验总结而成的中药汤剂。方中以三七为君药，三七味甘、微苦，性温，归肺、心、肝、大肠经，入血分，可散可收，具有散瘀止血、消肿定痛之功效，其有“止血神药”之称，上中下焦凡血有外越者均可奏效，能散瘀血，止血而不留瘀，对出血兼有瘀滞者尤为适宜[12]。以藕节炭、白及、仙鹤草、蒲黄、茜草、侧柏叶等为臣药，助君药三七祛瘀止血，消肿止痛。针对气能摄血和行血，故以生地黄、黄芪、红枣、花生衣为佐药补气补血，促进祛瘀止血的功效。甘草能调和诸药，为使药。诸药合用，共奏益气活血、化瘀止血之功效。本研究发现，与对照组比较，试验组可以显著降低TKA围手术期总失血量（P＜0.05）。但从包含了术中出血量和术后引流量的显性失血量来看，试验组与对照组差异无统计学意义（P＞0.05）。考虑因术中用止血带，伤口出血不多，以及术后引流管一般留置24～48 h，差别不大，故术中出血量和术后引流量比较无显著性差异。而往往手术后伤口肿胀等隐性出血持续时间较长，通过Gross JB[11]的方程计算2组的隐性失血量，结果显示试验组明显低于对照组（P＜0.05），说明同时服用三七止血汤治疗的患者比单纯应用西医基础治疗的患者的隐性失血量和总失血量更少。表明了联合现代医学各方面治疗围手术期失血的措施，患者的显性失血量已得到较好的控制，而对于隐性失血这一部分，在中医益气活血法理论指导下联合应用三七止血汤治疗，其疗效更佳。

TKA术后将连续几天关节内有出血情况。对于出血证，若止血过急，每有留瘀之弊，故西医应用氨甲环酸单纯止血，势必容易导致瘀血内阻。因此，在TKA术后应用止血剂和酌加活血祛瘀同时兼具活血止血功能的药物，可防止血留瘀之患。而中药三七具有止血而不留瘀特性。三七止血汤价格低廉，给药途径方便，应用于TKA围术期，我们的研究表明其能显著减少术后出血，是一种有效的止血药。同时，本研究结果表明，2组患者治疗前后各项安全性指标（ALT、AST和Cr）均未见明显变化，说明应用三七止血汤治疗不会对肝肾功能造成不良影响，其临床安全性值得肯定。