苏木化学成分及药理作用的研究进展△

邓成杰，刘爽，徐晓云，任亚男，周学刚，魏东华，辛萍，孙世芹*

1.哈尔滨医科大学(大庆) 药学院，黑龙江 大庆 163319；2.佳木斯大学 基础医学院，黑龙江 佳木斯 154000

苏木为豆科云实属植物苏木CaesalpiniasappanL.的干燥心材，具有活血祛瘀、消肿止痛的功效[1]，常用于治疗跌打损伤、闭经痛经、产后瘀阻等[2]。苏木化学成分复杂，目前已从其心材中分离鉴定约120个化合物，其中含有特征性成分80个，主要包括原苏木素、巴西苏木素、高异黄酮、苏木查尔酮等类成分。此外，还含有二苯类和其他类成分，如甾醇、挥发油、有机酸及氨基酸等。苏木及其所含化学成分具有多种生物活性，如抗炎、抗肿瘤、免疫抑制、抗菌、舒张血管、抗氧化、镇静等，对糖尿病也显示干预作用，具有广泛的应用前景。

1 化学成分

1.1 原苏木素类

原苏木素类是从苏木中分离出的主要联苯化合物，共有9个。其中10-O-甲基原苏木素B(10-O-methylprotosappanin B)、异原苏木素B(isoprotosappanin B)与10-O-甲基异原苏木素B(10-O-methylisoprotosappanin B)是原苏木素B(protosappanin B)的衍生物；原苏木素D(protosappanin D)为原苏木素C(protosappanin C)的二聚体；原苏木素E1(protosappanin E1)或原苏木素E2(protosappanin E2)由原苏木素类与苏木素类成分聚合形成，见表1。

表1 原苏木素类化学成分

续表1

1.2 巴西苏木素类

巴西苏木素(brazilin)分子式为C16H14O5，是苏木中主要的活性成分，又称苏方木素、巴西红木素[7]，共分离鉴定了13个巴西苏木素类成分。brizilide不是苏木本身含有的成分，而是在分离过程中由巴西苏木素衍生出的新成分[8]，见表2。

表2 巴西苏木素类化学成分

续表2

续表2

1.3 高异黄酮类

高异黄酮类化合物是苏木中重要活性成分之一。目前文献已报道的高异黄酮类成分分3种类型：苏木酮类、苏木醇类以及新黄酮类化合物。

1.3.1苏木酮类 苏木酮类化合物由苯并二氢吡喃类衍生物组成的[16]。目前文献已报道的苏木酮类成分共有32个，见表3。

表3 苏木酮类化学成分

续表3

续表3

1.3.2苏木醇类 苏木醇类根据C-4位立体构型的不同又分为苏木醇(sappanol)和表苏木醇(episappanol)[19-16]，共分离鉴定了9个苏木醇类单体化合物，见表4。

1.3.3新黄酮类化合物 新黄酮类化合物是苏木在不同的提取分离条件下发现的成分，共有10个新黄酮类化合物，见表5。

1.4 苏木查尔酮类

从苏木中共分离鉴定了7个苏木查尔酮类成分，见表6。

表4 苏木醇类化学成分

表5 新黄酮类化学成分

续表5

表6 苏木查尔酮类化学成分

续表6

1.5 二苯类及其他类

二苯类包括：(+)-南烛木树脂酚、(+)-(8S.85)-bisdihydrosiri、(E)-3，3′-dimethoxy-4，4′-dihydroxystilbene、3-[[4，5-dihydroxy-2-(hydroxylmethy) phenyl]methyl]-2，3-dihydro-3，6-benzofurandiol、苏朽木酚(sappanin)、云实品J(caesalpin J)、云实品P(caesalpin P)、α-水芹烯(aphenllandrene)、罗勒烯(ocimene)、紫铆花素(butein)、异甘草素(isoliquiritigemn)、槲皮素(quercetin)、鼠李素(rhamnetin)、商陆素(ombuin)等。

其他类成分包括甾醇类：二十八醇、谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、蒲公英甾醇、胡萝卜苷、β-谷甾醇、麦角甾烷-4，6，8，22(23)-四烯-3-酮；木脂素类：intricatinol、(±)-lyoniresinol、(-)-丁香树脂酚；脂肪族类：己二酸二甲酯、棕榈酸、十八酸、正十八酸等；萜类：木栓酮、熊果酸、齐墩果酸；肉桂醛类：3，5-二甲氧基-4-羟基肉桂醛；黄烷酮类：6，4-′二羟基-7-甲氧基-黄烷酮；蒽醌类：大黄酚等。

2 药理作用

2.1 抗炎作用

2.1.1抑制炎性细胞因子 从苏木中分离出的多种活性成分均对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)等促炎细胞因子有良好的抑制作用。利用细菌脂多糖(LPS)诱导小鼠单核巨噬细胞RAW264.7建立炎性细胞模型，发现原苏木素A通过抑制一氧化碳(NO)释放来发挥抗炎活性[28]。巴西苏木素可以减少前列腺素E2(PGE2)、NO和TNF-α的分泌，抑制NO产生效果最为显著，其抗炎机制可能是以剂量依赖的方式调诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、环氧合酶-2(COX-2)和TNF-α的基因表达[29]。相关研究[30-31]利用巨噬细胞和软骨细胞株研究苏木乙醇提取物的抗炎活性，首次发现苏木醇和表苏木醇通过抑制TNF-α和IL-6产生发挥抗炎作用，苏木醇还可增加抗炎性细胞因子IL-10的分泌。同时原苏木素B和苏木查尔酮也能够降低TNF-α和IL-6的水平[32]。

2.1.2抗关节炎 利用胶原诱导的关节炎(CIA)小鼠模型，观察抗类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)效果，结果显示巴西苏木素和苏木查尔酮显著降低CIA小鼠血清中TNF-α、IL-6和1L-1β的分泌，通过Micro-CT检测苏木查尔酮对CIA小鼠关节破坏和表面侵蚀爪有明显的改善作用[33-34]。Lee等[31]发现，25 μg·mL-1巴西苏木素可以显著增加RA成纤维样滑膜细胞中的自噬限制炎症反应，而对正常成纤维样滑膜细胞无影响，表明巴西苏木素可能成为RA的潜在治疗药物。

2.1.3抗神经炎 神经炎症是诱发神经退行性疾病的主要因素，脑内胶质细胞的异常激活是神经炎症的主要表现。原苏木素A显著抑制LPS诱导BV2小胶质细胞TNF-α和IL-1β的产生，并且以剂量依赖性方式降低IL-6、IL-1β和单核细胞去化蛋白-1(MCP-1)的mRNA表达；同时阻断IKK/IkB/NF-κB炎性信号传导途径，进而抑制还原型辅酶Ⅱ(NADPH)和iNOS的活性来治疗神经炎症[35]。原苏木素A也可通过下调JAK2和STAT3的磷酸化水平以及阻止STAT3核易位，来抑制LPS诱导的促炎介质释放，从而抑制神经炎症损伤[36]。苏木酮A对神经炎症也有一定治疗效果，苏木酮A小分子探针可以特异性靶向肌苷单磷酸脱氢酶2(IMPDH2)中的半胱氨酸140(Cys140),并抑制其活性,发挥抗神经炎作用[37]。去氧苏木酮B也能够治疗炎症损伤引起的神经性疾病[38]。

2.1.4抗其他炎症 苏木酮A和巴西苏木素对炎症引起的肾损伤有明显改善作用，能够有效降低促炎性细胞因子的分泌，抑制NF-κB信号通路活化[39-41]。巴西苏木素还可通过降低NF-κB p65、IκB、MAPK p38、应激活化蛋白激酶(JNK)和细胞外调节蛋白激酶(ERK)的磷酸化水平，抑制TNF-α、IL-1β和IL-6的表达，从而发挥抗乳腺炎作用；同时在BALB/c小鼠乳腺炎模型中，腹腔注射不同剂量巴西苏木素(25、50、100 mg·kg-1)24 h后，发现巴西苏木素对乳腺组织具有保护作用，小叶完整并且腺泡未被破坏[42]。

2.2 抗肿瘤作用

用原苏木素B处理SW-480、HCT-116和BTT细胞48 h后，最大半数抑制浓度(IC50)值分别为21.32、26.73、76.53 μg·mL-1；将原苏木素B预处理的肝癌H22细胞株接种到KM小鼠的腹腔中，第7天收集腹水检测，发现6.25 mg·mL-1原苏木素B完全抑制肿瘤的形成；将100、200、300 mg·kg-1原苏木素B腹腔注射到携带BTT细胞的T739小鼠体内连续6 d，中、高剂量原苏木素B显著增加小鼠的存活率[43]。巴西苏木素对人乳腺癌MDA-MB-231细胞迁移和侵袭具有抑制作用。5、10、20 μmol·L-1巴西苏木素处理人乳腺癌细胞24 h后MMP-2表达下调，进而抑制p38 MAPK、PI3K/Akt和NF-κB等通路的激活，但是对ERK和JNK无影响[44]。巴西苏木素还可降低Akt和GSK-3β蛋白的磷酸化水平，减少β-Catenin蛋白的表达，促进人乳腺癌MCF-7细胞凋亡[45]。巴西苏木素和氧化巴西苏木素与顺铂协同治疗结肠癌的效果优于单一药物的治疗。2个单体化合物对WiDr细胞的IC50值分别为41、52 μmol·L-1，同时还增加WiDr细胞S期和G2/M期停滞，具有一定的抗癌效果；与顺铂联用后WiDr细胞活力分别降低至64%和78%以及S期停滞增强[46]。苏木乙醇提取物、苏木查尔酮、巴西苏木素和紫铆花素对人肿瘤细胞系HepG2、H522和COLO205增殖都具有抑制作用；携带S180肿瘤细胞的BALB/c小鼠模型中，分别给予400 mg·kg-1巴西苏木素，200 mg·kg-1苏木查尔酮和200 mg·kg-1苏木乙醇提取物，腹腔注射7 d，抗肿瘤效果依次为苏木乙醇提取物>苏木查尔酮>巴西苏木素，其肿瘤抑制率分别是64.84%、57.61%和39.22%[47]。另有发现，在携带人HCC细胞的小鼠连续3周腹腔注射2 mg·kg-1紫铆花素，对肝癌增殖的抑制率为53.90%[48]。

2.3 免疫抑制作用

从苏木中分离的氧化巴西苏木素和原苏木素A具有较强的免疫抑制作用，是治疗过度免疫反应相关疾病的潜在药物。1、5、10 μg·mL-1氧化巴西苏木素处理由刀豆蛋白A(Con A)和LPS诱导的小鼠脾脏T和B淋巴细胞72 h可显著抑制增殖[49]。灌胃给予25 mg·kg-1原苏木素A可延长心脏移植大鼠的存活时间，其机制是通过减少CD4+/CD8+比率，减弱T细胞增殖，同时抑制NF-κB的活性和下游IFN-γ和IP-10的表达[50-51]。心脏移植大鼠静脉注射25 mg·kg-1原苏木素A治疗7 d，可以抑制供体树突状细胞(DC)的转移，进而导致受体T细胞反应性降低，延长心脏移植大鼠存活时间[52]。

2.4 抗菌作用

巴西苏木素、巴西苏木素提取物和苏木乙醇提取物对痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌有较好的抑菌效果。利用肉汤微量稀释法，发现3种化合物对痤疮丙酸杆菌最敏感，巴西苏木素对3种菌株的抗菌活性最强[53]。巴西苏木素、氧化巴西苏木素和苏木酮B对“超级细菌”甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)也有抑制作用，抗菌活性为巴西苏木素、氧化巴西苏木素和苏木酮B，MIC/MBC值分别32/64、128/256、128/512 μg·mL-1。同时采用Chequerboard方法测定3种化合物与氨基糖苷类抗生素协同抗菌效果，发现与巴西苏木素联合使用抗菌能力最强[54]。原苏木素A和B对金黄色葡萄球菌和MRSA也具有良好的抑菌效果，与抗生素类药物联用表现出协同作用，其中与阿米卡星和庆大霉素联用具有最强抑菌能力，并对MRSA耐药性具有逆转作用[55]。利用细胞病变效应减少法首次发现了苏木查尔酮、3-去氧苏木查尔酮、鼠李素可以显著抑制神经氨酸苷酶活性，发挥抗流感作用，其中3-去氧苏木查尔酮活性最强[56]。此外，苏木酮A对神经氨酸苷酶活性也具有抑制作用[57]。

2.5 舒张血管作用

苏木提取物、巴西苏木素具有舒张血管活性。低浓度苏木甲醇提取物(10和30 μg·mL-1)引起的血管舒张依赖于功能性血管内皮和内源性NO产生，高浓度(100 μg·mL-1)以血管内皮和NO非依赖性方式使血管松弛[58]。苏木水提物(10～100 μg·mL-1)以内皮依赖性方式诱导主动脉血管舒张，并直接作用于平滑肌细胞上；而巴西苏木素(10～100 μmol·L-1)通过增加血管内皮细胞中的细胞内Ca2+浓度，增加NO释放并作用于平滑肌细胞，激活鸟苷酸环化酶并增加cGMP含量诱导血管舒张[59]。Yan等[60]则认为巴西苏木素(10～100 μmol·L-1)是通过内皮依赖性和非依赖性方式诱导大鼠主动脉环松弛，并抑制ERK1/2和MLC的磷酸化。

3 结语

综上，苏木化学成分较为复杂，具有多种药理活性，特别是在抗炎、抗肿瘤、免疫抑制等方面药理活性显著。尽管目前对苏木药理作用的研究较多，但仍存在一些问题，首先，对于苏木中单一化合物的研究较多，主要集中于原苏木素A和巴西苏木素；苏木提取物研究较少，主要是苏木乙醇提取物的研究。其次，单一化合物研究主要停留在活性筛选方面，机制研究比较匮乏，而活性筛选也只是在抗炎和抗肿瘤方面，对于免疫抑制方面相关研究鲜见。再次，毒副作用不清，作用机制等仍然缺少深入探索。因此，在以后的苏木研究工作中，无论单体化合物还是提取物都应着重于全面的药理作用机制网络研究，为苏木更好地应用于临床奠定基础。