急性ST段抬高型心肌梗死患者球囊后扩张相关性无复流的预防研究

杨 乐，张 志，初巍巍，刘 熠，孙笑林，李一代，唐兆杰，于 震，张 兴

(大连市第三人民医院 心内科，辽宁 大连 116033)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction，STEMI)发病急、病情重，急诊行经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention, PCI)是目前治疗STEMI的最佳手段[1]。PCI通过支架植入达到支撑冠脉病变血管、维持血流通畅的目的，支架植入后，部分患者出现支架贴壁不良，需进行球囊后扩张以达到满意的贴合状态，从而减少支架内血栓形成及支架再狭窄的风险[2]。但多项研究发现球囊后扩张会导致部分患者出现支架术后无复流现象,继而发生左室重构(室壁瘤、心脏破裂)、恶性心律失常、心功能下降等心血管不良事件[2-3]。

针对球囊后扩张相关性无复流，目前临床上仍没有系统完善的防治策略。既往研究表明，血栓抽吸有助于恢复梗死相关血管前向血流，改善心肌灌注；硝普钠等血管舒张药物通过预防微血管痉挛、调节内皮功能降低小血管阻力[4-5]；抗血小板药物替罗非班等能减少血栓形成，增加PCI术后微血管再灌注[6]。本研究采用血栓抽吸与药物结合，并规范操作流程，探究其预防球囊后扩张相关性无复流的有效性，为安全行球囊后扩张治疗提供理论支持。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2015年1月至2018年12月就诊于大连市第三人民医院，发病12 h内接受急诊PCI，并进行球囊后扩张的STEMI患者的基本临床资料、冠脉造影及PCI相关数据和临床随访结果。入选患者均符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》(2015年)诊断标准[7]，并排除冠脉造影提示为左主干病变、严重迂曲钙化病变以及未行球囊后扩张时即已发生无复流的病例。最终入选患者254例，根据是否进行球囊后扩张相关性无复流的预防，分为常规后扩张组(147例)和优化后扩张组(107例)。如表1所示，两组间年龄、性别、心血管病家族史、既往冠心病史、冠心病主要危险因素(糖尿病、高血压、吸烟、血脂异常)分布、心功能Killip分级、入院血压、心率、心电图ST段抬高幅度及化验指标(D-二聚体、尿酸、白细胞计数)差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 急诊PCI操作及围术期用药

全部患者术前均给予阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg嚼服，术中静脉注射普通肝素70～100 U/kg。

PCI操作及造影图像分析由两位有经验的心脏介入医师完成。使用GEINNOVA 4100数字减影血管造影系统进行冠脉造影图像采集，按标准Judkin’S法依次行左、右冠脉造影，造影影像时间不少于6～8个心动周期。PCI只干预罪犯血管。

优化后扩张组按如下规范进行操作：(1)指引导丝通过靶血管后，进行心肌梗死溶栓试验(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血栓积分评分[8]，若TIMI血栓积分≥1分，通过血栓抽吸导管予以血栓抽吸；若TIMI血栓积分<1分，则不进行血栓抽吸。(2)支架植入前及植入后即刻将血栓抽吸导管用肝素盐水冲洗后置入罪犯血管狭窄部位，冠脉内先后注入硝普钠(硝普钠50 mg 溶于500 mL 5%葡萄糖中混匀，取1 mL以肝素盐水稀释至10 mL，缓慢冠脉内注射，使用时监测有创血压，保证患者血压不低于90/60 mmHg)及替罗非班(替罗非班1 mg加入20 mL生理盐水中，取10 mL缓慢冠脉内注射)。对于TIMI血栓积分<1分而未行血栓抽吸的患者则通过微导管给药。(3)充分给药后进行球囊后扩张，并记录无复流发生情况。常规后扩张组在指引导丝通过靶血管及球囊预扩张后，不再进行其他预防性操作，直接进行支架植入。在支架植入后进行球囊后扩张，并记录无复流的发生情况。

表1 常规后扩张组与优化后扩张组基本临床资料对比

冠脉血流用TIMI血流分级进行评价，分为4级[9]。球囊后扩张相关性无复流[10]定义为当支架释放后心外膜大冠状动脉血管狭窄解除血流恢复，但在进行球囊后扩张后，再次出现远端前向血流丧失(TIMI血流分级 0～1级)或明显减慢(TIMI 血流分级2级)。

1.3 临床随访方法及观察指标

术后患者均接受标准冠心病治疗，包括阿司匹林肠溶片(100 mg/d)、替格瑞洛片(90 mg/12h)、瑞舒伐他汀钙片(10 mg/d)或阿托伐他汀钙片(20 mg/d)，琥珀酸美托洛尔用量以使患者出院前心率维持在55～65次/min酌情调整。

电话随访了解患者 PCI术后1年主要心脏不良事件(major adverse cardiac events，MACE)的发生情况，包括梗死相关动脉(infarction related artery, IRA)导致的再发心绞痛、IRA再次血运重建、因心衰再入院和心源性死亡。IRA导致的再发心绞痛定义为新发的缺血症状伴IRA对应心电图导联ST段压低或T波改变[11]。

PCI术后1年心室功能通过二维超声心动图进行评价，采用双平面辛普森法计算左心室舒张末期容积(left ventricular end diastolic volume，LVEDV)和左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 常规后扩张组与优化后扩张组造影特征对比

如表2所示，两组间梗死相关动脉分布、病变血管支数、罪犯血管长度、直径、支架植入数量、术前TIMI血流分级、血栓负荷程度及症状至球扩时间差异均无统计学意义(P>0.05)。

表2 常规后扩张组与优化后扩张组造影特征对比

*血栓负荷重指TIMI血栓积分评分≥2分

2.2 常规后扩张组与优化后扩张组介入治疗后疗效对比

如表3所示，优化后扩张组球囊后扩张相关性无复流发生率(2.80%)低于常规后扩张组(10.88%)，差异具有统计学意义(P=0.016)。优化后扩张组2 h内ST段回落≥50%的比例(87.85%)高于常规后扩张组(77.55%)，差异具有统计学意义(P=0.047)。两组间术后24 h内心绞痛比例、CK-MB峰值及心功能指标(LVEF、LVEDD)差异均无统计学意义(P>0.05)。发生球囊后扩张相关性无复流的患者，通过微导管冠脉内给予替罗非班及硝普钠后，均恢复TIMI 3级血流。

表3 常规后扩张组与优化后扩张组介入治疗后疗效对比

2.3 常规后扩张组与优化后扩张组术后1年随访结果对比

如表4所示，优化后扩张组术后1年因心衰再住院的比例(0.93%)低于常规后扩张组(6.12%)，差异具有统计学意义(P=0.048)。两组间术后1年其他MACE事件(IRA导致的再发心绞痛、IRA再次血运重建、心源性死亡)发生比例及心功能指标(LVEF、 LVEDD)差异均无统计学意义(P>0.05)。

表4 常规后扩张组与优化后扩张组术后1年随访结果对比

3 讨 论

无复流现象危害严重，可发生在大冠状动脉解除狭窄后的介入治疗全程。既往研究对无复流发生的时间节点少有细化，缺乏针对球囊后扩张相关性无复流的研究。早期识别高危患者并积极干预是减少球囊后扩张相关性无复流发生，改善患者预后的关键。研究表明，血栓和斑块在球囊、支架的挤压作用下，被分解为泡沫样巨噬细胞、聚集的血小板团、内膜碎屑和血栓碎片等产物，这些物质随血流走行造成远端微循环栓塞，当冠脉远端的毛细血管被血栓充斥达到50%以上时，可造成不可逆的心肌血流灌注下降；同时这些物质可以破坏血管的自身调节，促使缩血管物质被释放及微血管痉挛[12]。相比于支架植入，球囊后扩张为满足支架贴壁需求，一般加压压力较大，更易造成斑块及血栓的脱落分解，所以血栓负荷重的患者发生球囊后扩张相关性无复流的危险性显著增加[13]。

针对高血栓负荷，本研究采用血栓抽吸与药物结合，并规范操作流程，探究其预防球囊后扩张相关性无复流的有效性。结果显示，常规后扩张组与优化后扩张组各项临床基线资料与术中造影特征均无明显差异，提示两组具有良好匹配性和可比性；优化后扩张组球囊后扩张相关性无复流发生率(2.8%)低于常规后扩张组(10.88%)，且术后2 h内ST段回落≥50%比例高于常规后扩张组。无复流发生后经过微导管冠脉内用药，血流均恢复正常，故两组患者随访时IRA再发心绞痛发生率未见明显差异，但两组患者预后仍有差距，术后1年优化后扩张组LVEF均值较常规后扩张组高，同时因心衰再住院的比例低于常规后扩张组。表明优化急诊PCI治疗策略可改善患者心功能，有效减少MACE事件的发生，这与优化后扩张组进行了充分有效的干预措施，直接降低了球囊后扩张相关性无复流的发生率有关。

临床上，血栓抽吸有助于减轻血栓总负荷，恢复冠状动脉前向血流。2015年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)指南推荐STEMI患者在直接PCI中常规应用血栓抽吸(推荐级别Ⅱb级)[9]。有研究对血栓抽吸物进行病理分析，发现肉眼可见碎片比率高达72.9%～95%,这提示即使冠脉造影未见明确血栓，但冠脉内仍可能实际存在血栓[14]。但PCI术时使用血栓抽吸导管仍存有争议。首先，血栓抽吸作为一种操作，直接延长PCI “门-球”时间；其次，其改善不良临床结果的实际作用受到质疑。张奇等[15]研究指出，急诊PCI术前应用血栓抽吸不能改善心梗患者球囊后扩张后的血流灌注及30天临床预后。综合以上考虑，本研究对优化后扩张组进行TIMI血栓积分评分，量化血栓抽吸标准，仅对TIMI血栓积分≥1分的患者行血栓抽吸。

替罗非班通过抑制纤维蛋白原同血小板受体结合，促进血栓、微血栓溶解并抑制血栓形成[6]，同时其能够改善内皮细胞功能紊乱、抑制5-羟色胺释放，减少血小板与白细胞的相互作用[16]。多项临床研究[6，17]证实血栓抽吸联合替罗非班可有效逆转PCI术中无复流现象，恢复患者心功能，改善预后。硝普钠能够直接提供一氧化氮，扩张直径<200 μm的阻力小动脉，对潜在侧枝循环或侧枝循环血流量产生积极的影响[5]。Rezkalla等[18]研究发现硝普钠可以增加患者直接PCI术后TIMI血流分级。

既往研究中，替罗非班、硝普钠等药物多通过指引导管注入冠状动脉，会出现药物大量分布到主动脉根部和非闭塞血管，而到达罪犯血管发挥作用的有效药量少。为避免出现上述情况，本研究中相关药物的注入均通过血栓抽吸导管或微导管完成，以保证足够浓度的药物进入病变远端的冠状动脉。硝普钠的应用剂量在既往研究中差异较大，100 μg到700 μg均有文献报道[19-21]。Youssef等[20]证实冠脉内注射100 μg硝普钠对急性心梗无复流的预防具有一定效果,本研究同样选择硝普钠固定剂量100 μg。Yang L等[21]发现硝普钠(0.9 μg/kg)可使收缩压降低约20%，并轻微影响心率，这提示我们向冠脉注射硝普钠时要缓慢，需注意对血压的监测，避免血压下降过快。本研究优化后扩张组患者均未出现严重、持久的低血压，进一步证实100 μg的硝普钠注入剂量对球囊后扩张相关性无复流的预防安全而有效。

本研究存在不足和局限性：首先，虽然手术及影像判读由两位经验丰富的医师完成，但仍具有一定的主观性，对结果产生一定的影响。其次，本研究入选的球囊后扩张患者均以支架术后残余狭窄>20%为标准，但哪些患者需要进行球囊后扩张仍有争议，有研究认为，对于严重冠脉病变，如分叉病变、长病变、左主干及支架重叠处，即使造影示支架膨胀良好也应进行后扩张，再次，优化后扩张策略虽有效降低了无复流发生率，但同时也延长了手术时间及手术费用[22]。如何权衡利弊值得我们进一步考虑。最后，由于研究时长的关系，我们选择术后1年作为随访时间节点，未对两组进行更长事件随访，长期随访的结果值得期待。

综上所述，STEMI患者预防性应用血栓抽吸联合替罗非班及硝普钠，有助于降低球囊后扩张相关性无复流的发生，有效提高PCI术后疗效，减少心血管不良事件发生。