上海市新型冠状病毒肺炎患者的临床特征及其相关因素分析

仇成豪，卢洪洲 ，宋 冰，凌 云，刘鑫喆，朱婷婷

1. 上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心口腔科，上海 201500；2. 上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心感染科，上海 201500； 3. 北得克萨斯大学健康科学中心生物医学研究生院遗传学系，沃斯堡 TX76107

冠状病毒（coronavirus）是一种包膜型无节段阳性RNA 病毒，属于无节段病毒目（Nidovirales）冠状病毒科（Coronaviridae）[1]。在2003 年暴发严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）之前，已知的能够在人类中传播的冠状病毒较为有限且仅能造成轻微的疾病，如普通感冒[2]。2019 年12 月，湖北省武汉市发现了多起由不明原因引起的病毒性肺炎病例，后经相关病毒检测证实其为一种新型冠状病毒感染所致。其主要临床症状为发热、乏力和干咳；其危重型患者与SARS 相似，即出现急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克和弥散性血管内凝血等，且预后较差[3-4]。目前，新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）疫情作为重大公共卫生事件，给经济社会的发展及人民群众的生活带来了较严重的影响。就病例发生情况而言，与湖北省疫情暴发相比，上海地区多为散发病例，或可更加真实地反映新型冠状病毒SARS-CoV-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2）感染机体的一般发展规律。基于目前人们对COVID-19的认识还不够全面和深入，本研究旨在探讨SARS-CoV-2感染的一般规律及影响其临床治疗的预后因素，以期为COVID-19 的防控提供科学依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选 取2020 年1 月20 日—3 月26 日 于 上 海 市（复旦大学附属）公共卫生临床中心收治住院并确诊为COVID-19 的本地患者327 例，其中男性166 例、女性161 例。入组标准：①由上海市疾病预防控制中心确诊为COVID-19。②年龄15 ～88 岁。排除标准为发生死亡。最终，本研究共纳入患者320 例（其中男性161 例、女性159 例，29 周岁及以下者37 例、30 ～39 周岁者84 例、40 ～49 周岁者44 例、50 ～59 周岁者59 例、60 周岁及以上者96 例）。

本研究已通过上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心伦理委员会审批（审批号：YJ-2020-S015-01）。

1.2 临床资料收集

收集患者的临床资料，包括性别，年龄，吸烟史，慢性病史，流行病学史，入院前发病天数，是否有发热、咳嗽、咳痰、疲劳感等临床症状，住院天数，超敏C 反应蛋白浓度升高天数（超敏天数），肺部CT 好转天数（CT天数），核酸转阴天数（咽拭子核酸检测连续2 次呈阴性，且以第2 次转阴时间为标准采集数据），实验室检查结果以及影像学检查结果等。

1.3 治疗方法及出院标准

依据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》，将COVID-19 分为4 型，即轻型、普通型、重型和危重型[5]。同时，根据患者的临床症状、实验室及影像学检查指标的结果，采取精细化的治疗方式。针对轻型和普通型患者，主要行抗病毒、抗感染及支持治疗等。针对重型患者，则在对症治疗的基础上，积极治疗并发症、基础性疾病，并预防继发感染，给予呼吸支持。针对危重型患者，在重型治疗的基础上，需进行有创机械通气、循环支持、连续性血液透析滤过等。

经治疗后，患者康复出院需同时满足如下条件：①肺部渗出性病变明显吸收。②临床症状得到改善。③肛拭子（粪便）和咽拭子病毒核酸检测连续2 次为阴性。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件对研究数据进行统计分析。符合正态分布的定量资料以±s 表示。定性资料以频数和百分比表示。从主要临床症状、实验室及影像学检查指标中选取数值变量和分类变量，利用R 语言的基本统计学公式筛选其中关于住院天数、超敏天数、CT 天数、核酸转阴天数的关联因素，并采用Spearman 相关性分析及逐步多元线性回归模型进行研究。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。在考虑最优回归模型时，P＜0.1 均在可考虑范围，需根据实际情况取舍变量。

2 结果

2.1 患者的临床特征和实验室数据分析

经统计，320 例不同分型患者的临床特征见表1，实验室及影像学检查指标的数据分布见图1。在所有入组的患者中，入院前平均发病天数为（5.80±4.35）d，303 例 （94.69%）无吸烟史，182 例（56.88%）有慢性病史，292 例 （91.25%）有湖北接触史；在其临床症状表现中，253 例 （79.06%）有发热，149 例 （46.56%）有咳嗽，69 例（21.56%） 有咳痰，15 例（4.69%）有肌肉酸痛，49 例（15.31%）存在疲劳感，8 例（2.50%）出现腹泻，4 例（1.25%）出现呕吐，7 例（2.19%）出现恶心；其中，轻型患者20 例（6.25%），普通型患者267 例（83.44%），重型患者22 例（6.88%），危重型患者11 例（3.44%）。

表1 上海市本地不同分型的COVID-19 患者的临床特征分析Tab 1 Analysis of the clinical characteristics of COVID-19 patients with different types in Shanghai

2.2 Spearman 相关性分析

采用Spearman 相关性分析对入组患者的住院天数、超敏天数、CT 天数及核酸转阴天数进行单因素分析，结果（表2）显示年龄与超敏天数、CT 天数呈正相关（均P＜0.05），谷丙转氨酶与超敏天数、CT 天数和核酸转阴天数呈正相关（均P＜0.05），L-R 谷氨酸浓度与CT 天数、核酸转阴天数呈正相关（均P＜0.05），乳酸脱氢酶（LDH）浓度与超敏天数、CT 天数、核酸转阴天数和住院天数呈正相关（均P＜0.05），白蛋白浓度与超敏天数呈负相关（P=0.018），肌酐浓度与超敏天数、核酸转阴天数呈正相关（均P＜0.05），降钙素原（PCT）浓度与超敏天数、CT 天数、核酸转阴天数和住院天数呈正相关（均P＜0.05），CD4+细胞计数与CT 天数、核酸转阴天数呈负相关（均P＜0.05），白细胞介素2（IL-2）与超敏天数、CT 天数、核酸转阴天数和住院天数呈正相关（均P＜0.05），IL-6 浓度与超敏天数、CT 天数、核酸转阴天数和住院天数呈正相关（均P＜0.05），肌钙蛋白浓度与CT 天数呈正相关（P=0.009），肌红蛋白浓度与超敏天数、CT 天数和核酸转阴天数呈正相关（均P＜0.05），呼吸频率与超敏天数呈正相关（P=0.048）。

2.3 逐步多元线性回归分析

本研究采用逐步多元线性回归分析对入组患者的住院天数、超敏天数、CT 天数和核酸转阴天数进行研究，结果（表3 ～表6）发现：①分型、肌酐浓度与住院天数呈正相关（均P＜0.05），PCT 浓度、肌红蛋白浓度与住院天数呈负相关（均P＜0.05）。②分型、肌酐浓度、年龄、发热和IL-6 浓度与超敏天数呈正相关（均P＜0.05），PCT 浓度与超敏天数呈负相关（P=0.049）；且因考虑到模型R2，在最终模型中LDH 浓度、咳嗽及白细胞计数均被纳入。③分型、IL-6 浓度、肌酐浓度和发热与CT 天数呈正相关（均P＜0.05），肌红蛋白浓度、PCT 浓度和疲劳感与CT 天数呈负相关（均P＜0.05）。④分型与核酸转阴天数呈正相关（均P＜0.05），肌红蛋白浓度与核酸转阴天数呈负相关（P=0.008）；且因考虑到模型R2，在最终模型中肌酐浓度、IL-6 浓度及CD4+细胞计数均被纳入。

图1 COVID-19 患者的实验室及影像学检查指标的数据分布Fig 1 Data distribution of laboratory and imaging examination indexes of patients with COVID-19

表2 实验室及影像学检查指标与住院天数、超敏天数、CT 天数及核酸转阴天数的Spearman 相关性分析Tab 2 Results of Spearman correlation analysis of laboratory and imaging examination indexes and hospitalization days, allergic days, CT days and days required for nucleic acid turning negative

Continued Tab

表3 入组患者住院天数的逐步多元线性回归分析Tab 3 Stepwise multiple linear regression analysis of hospitalization days of enrolled patients

表4 入组患者超敏天数的逐步多元线性回归分析Tab 4 Stepwise multiple linear regression analysis of allergic days of enrolled patients

表5 入组患者CT 天数的逐步多元线性回归分析Tab 5 Stepwise multiple linear regression analysis of CT days of enrolled patients

表6 入组患者核酸转阴天数的逐步多元线性回归分析Tab 6 Stepwise multiple linear regression analysis of days required for nucleic acid turning negative of enrolled patients

3 讨论

截至2020 年 4 月18 日，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）更新的数据显示，COVID-19 已蔓延至全球几乎所有国家，累计确诊病例2 160 207 例（其中中国逾80 000 例），造成146 088 人死亡[6]。在本研究中男性患者占比50.3%，与Tian 等[7]报道结果（即北京地区男性患者占比48.5%）相近；且在入组的320 例患者中，男性与女性的比例较为接近（即为1.01:1），与王英鉴等[8]报道较一致（即男女比例为1:1.06）。同时在本研究中，年龄最大的患者84 岁，最小15 岁；其中，30 ～39 周岁以及60周岁及以上患者人数较多；94.69%患者无吸烟史，91.25%患者有湖北省接触史。

本研究中，以发热为主诉的患者占比近80%，且有近50%患者出现咳嗽症状。同时，在入院时患者的临床症状中，腹泻（2.50%）、恶心（2.19%）、 呕吐（1.25%）的发生率较低，且无嗅觉和味觉障碍。而意大利Vaira 等[9]报道，嗅觉和味觉的改变可能是COVID-19 常见的临床特征。由此推测，在嗅觉和味觉障碍方面，不同地区患者间可能存在一定的差异。

目前，核酸检测是确诊COVID-19 的一个金标准，其也是患者能否出院的重要依据。该检测的目的是判断患者体内有无SARS-CoV-2 感染，而核酸转阴即意味着患者体内的病毒基本被清除。本研究发现，CD4+细胞计数和核酸转阴天数呈负相关，推测CD4+细胞可能受到SARS-CoV-2的攻击。这可能是因为CD4+细胞是人体免疫系统中的一种重要免疫细胞，主要由辅助性T 细胞（helper T cell，Th cell，Th 细胞）表达，参与Th 细胞的T 细胞受体（T cell receptor，TCR）识别抗原过程。核酸转阴的另一个相关因素是IL-6 浓度，其浓度越高则核酸转阴天数也会增加，这可能是因为IL-6 浓度升高提示被检者体内可能存在较严重的炎症反应。因此，临床上除抗感染治疗外，需加强营养、提供支持治疗，以尽可能地提高患者机体免疫力。

在本研究中，患者入院前平均发病天数为5.80 d，其中重型和危重型患者超过8 d；且研究结果显示，LDH 浓度与住院天数呈正相关。究其原因，可能是由于住院时间较长的患者用药较多，而药物的不良反应可加重肝损伤，从而导致其LDH 浓度进一步升高。同时，本研究还发现，PCT 浓度与住院天数呈负相关，可能因为患者为病毒感染，从而使其血清中PCT 浓度维持在较低水平[10]。

此外，影像学检查是判断COVID-19 的诊断分型和监测疾病发展的另一种重要手段。对于该疾病而言，CT 扫描不仅是一种诊断方法，还是临床治疗过程中的一个极为重要的观察指标。通过该方法获得的肺部影像可以判断COVID-19 病变的严重程度及是否好转。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》诊断标准指出轻型患者影像学上未见肺炎，但也需行2 ～3 次CT 检查，该检查既可以监测轻型患者疾病有无进展，也是能否出院的一项指征。普通型、重型、危重型的患者肺部CT 均出现不同程度的COVID-19 感染病灶。Yang 等[11]针对胸部CT 检出的456 个病灶进行统计研究，结果显示纯磨玻璃影占比27.8%、磨玻璃影伴实变占比62.72%、铺路石征占比4.82%，且病变主要位于肺外周和背侧。本研究发现，疾病分型、IL-2 浓度、IL-6 浓度、肌酐浓度、发热与CT 天数均呈现正相关；而肌红蛋白浓度、PCT 浓度、疲劳感与CT 天数均呈负相关；其中，IL-2 和IL-6 也是临床上观察的2 个重要指征。Zhao 等[12]认为ILs 对JAK-STAT 信号转导途径（Janus kinase-signal transducer and activators of transcription pathway）的异常激活对于持续性炎症的发生至关重要。另外，本研究还发现同一患者的核酸转阴多发生在CT 好转之前；继而说明，患者体内的病毒被杀灭后，肺部炎症才能逐渐好转。

SARS-CoV-2 是与SARS 病毒高度相似的一种病毒。罗会明等[13]有关SARS 的研究发现，其流行暴发时间主要集中于冬春季节，其中糖尿病、心脏病是SARS 患者死亡的重要危险因素，但目前尚无确切证据表明糖尿病和高血压是SARS -CoV-2 感染患者发生死亡的危险因素。世界卫生组织报道，患有哮喘、糖尿病、心脏病等基础性疾病的人群以及老年人感染病毒的风险可能较高[14]。在本研究入组的320 例患者中，182 例患者合并有慢性疾病，且在轻型、普通型、重型及危重型患者中占比较为相近；慢性疾病在各型COVID-19 患者中普遍存在，可能会给重型和危重型的患者救治带来一定的困难，但慢性疾病可能不是导致重型和危重性的直接原因。

综上所述，上海本地COVID-19 患者的主要临床症状为发热、咳嗽，大多伴有湖北接触史；分型与住院天数、超敏天数、CT 天数及核酸转阴天数均呈正相关，IL-6 浓度与超敏天数、CT 天数及核酸转阴天数呈正相关，CD4+细胞计数与核酸转阴天数呈负相关，PCT 浓度与住院天数、超敏天数及CT 天数均呈负相关。

参·考·文·献

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