中国人群肺癌合并肺结核与单纯肺结核临床及影像学特征Meta分析

李娜苗，范亚莉 ，赵瑞婧，王丽娜，张莹莹 ，李建英

作者单位：1西安市中心医院呼吸内科，陕西 西安710003；2延安大学医学院，陕西 延安716000

肺癌在中国癌症死亡率中居首位，其发病率逐年攀升。在据我国最新数据显示，2015年肺癌发病人数达73万，死亡人数达61万[1]。肺结核是肺癌发病的主要危险因素之一，两者的发病存在相关性，在肺结核高发的区域，肺癌的发病率也较高[2-3]。需要引起关注的是，近年来由于耐药性肺结核的增多，空气污染加重及人体免疫力普遍下降等原因，肺结核发病率居高不下，因此肺结核合并肺癌的发病率有增高趋势[4]。肺癌早期病因并不明确，这是导致它与肺结核混淆的主要原因。并且肺结核、肺癌两者同为呼吸系统消耗性疾病，二者的临床特征和影像学表现有相似之处，临床上更容易漏诊或误诊，尤其是对结核菌素实验强阳性、痰涂片结核菌阳性的早期肺癌病人更难以鉴别，从而延误治疗。虽然国内也有不少肺癌合并肺结核与单纯肺结核的病例对照临床研究文献，但每篇文章研究的病例数量有限，缺少大样本多中心的分析，故而无法得出客观科学的结论。因此，本研究通过收集中国1994—2018年的有关肺癌合并肺结核临床资料的文献，旨在比较和探讨肺结核合并肺癌与单纯肺结核之间的临床特征及CT影像学特征，并分析两者之间差异，为该病的临床诊治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 通过计算机检索PubMed、Medline、中国知网（CNKI）、维普网（VIP）及万方数据知识服务平台等数据库，收集1994—2018年中国科技论文统计源期刊发表的关于肺结核合并肺癌病人与单纯肺结核病人之间的临床特征及CT影像学特征的病例对照研究文献。中文以“肺癌合并肺结核、肺结核、CT影像、临床特征”为检索词，辅助以手工检索呼吸科专科杂志。共纳入病人1 477例，其中肺癌合并肺结核病人765例，单纯肺结核病人712例。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）检索各国关于肺癌合并肺结核与单纯肺结核病例对照研究文献；其中每例病人肺结核诊断标准均符合国家卫计委发布的最新版肺结核诊断[5]、肺癌诊断均细胞学或组织学证实；（2）纳入文献中所有病例具有可靠及可利用的数据信息；（3）主要症状、吸烟史及影像学表现为主要分析指征；（4）研究对象均为中国人群（未包含台湾省）。

排除标准：（1）非原始研究或重复发表的文献，剔除重复发表的文献；（2）病例报道的单位、研究对象或作者重复，剔除重复的文献；（3）不能获取文章全文的文献；（4）研究对象数据不全、无对照组的回顾分析等实验设计不合理的情况；（5）肺癌或肺结核诊断标准均不同的文献。

1.3 研究方法 以表1为标准（Oxford CASP，2004）进行文献质量评价[6]，评价后分数越高质量越好，10分以上的研究可以被纳入分析。文献严格按照纳入和排除标准进行筛选。本研究作者通过详细浏览标题和摘要剔除明显与纳入标准不符的研究，如观察年龄不同、对照组不同、个案报道等；对于可能符合纳入标准的文献，提取以下信息：一般信息（第一作者及通讯作者的姓名、发表年份、提取及筛选日期、文献题目等）、研究所纳入的病人数量、病人的临床特征、吸烟史、影像学特征等，提取的资料内容为发表的数据（见表2）。观察指征：吸烟史、主要症状及影像学表现。

表1 病例对照研究文献质量评价表（Oxford CASP，2004）

表2 中国人群肺癌合并肺结核与单纯肺结核研究纳入文献特征及其质量评价一览表

1.4 统计学方法 采用系统评价软件Review Manager 5.3进行Meta分析，采用χ2检验评估是否存在统计学异质性，I2检验评估异质性的大小，若I2≥50%，表明存在统计学异质性，采用随机效应模型，若I2＜50%，表明不存在统计学异质性，采用固定效应模型。如果研究结果间存在明显异质性，采用敏感性分析方法处理。二分类变量采用优势比（OR）及它们的95%置信区间（95%CI）对结果进行描述，计算合并OR值及95%CI，绘制森林图，并对发表性偏倚进行漏斗图分析。如果P＜0.05，则认为差异有统计学意义。

2 结果

根据纳入与排除标准，最终纳入文献13篇，均为中文文献，共包括1 477例病人（肺癌合并肺结核病人765例，单纯肺结核病人712例）。根据病例对照研究文献质量评价原则（Oxford CASP，2004），对纳入文献进行评价，评价结果见表2。

2.1 吸烟史及临床症状分析 与对照组单纯肺结核相比，肺癌合并肺结核病人发热[OR（95%CI）：0.60（0.48～0.76）]发 生 率 降 低 ，吸 烟 史[OR（95%CI）：6.54（3.40～12.57）]、刺激性咳嗽[OR（95%CI）：4.99（2.67～9.36）]、胸痛[OR（95%CI）：8.26（3.83～17.83）]、呼吸困难[OR（95%CI）：3.17（1.23～8.14）]、消 瘦[OR（95%CI）：3.81（2.60～5.59）]、血 性 胸 水[OR（95%CI）：7.85（3.01～20.47）]、声音嘶哑[OR（95%CI）：4.94（2.71～9.00）]的发生率升高，乏力盗汗[OR（95%CI）：0.63（0.39～1.02）]、咯血[OR（95%CI）：1.09（0.76～1.56）]两组发生率差异无统计学意义，除发热、消瘦、血性胸水、声音嘶哑方面，其余各研究结果之间存在异质性，采用随机效应模型。见表3。

2.2 影像学分析 与对照组单纯肺结核相比，肺癌合并肺结核病人影像学呈斑片影[OR（95%CI）：0.11（0.03～0.43）]、空 洞[OR（95%CI）：0.29（0.21～0.40）]、发生率降低，团块影[OR（95%CI）：7.20（5.12～10.12）]、肺 不 张[OR（95%CI）：9.59（3.21～28.69）]发生率升高，卫星灶[OR（95%CI）：12.15（7.06～20.91）]两组发生率差异无统计学意义（P＞0.05），除团块影、空洞表现，其余各研究结果之间存在异质性，采用随机效应模型。见表4。

表3 肺癌合并肺结核与单纯肺结核病人临床特征比较

表4 肺癌合并肺结核与单纯肺结核病人影像学特征比较

2.3 敏感性分析 逐一剔除单个研究进行敏感性分析，重新进行Meta分析的结果与未排除该结果研究的结果进行比较。逐一剔除各个研究，发现合并效应量无明显变化，说明研究结果稳定，见图1。

图1 中国人群肺癌合并肺结核与单纯肺结核临床特征文献分析漏斗图

研究结果发现，肺癌合并肺结核的病人与单纯肺结核的病人中临床特征吸烟史、刺激性咳嗽、咯血、呼吸困难、乏力盗汗及影像学表现卫星灶、斑片影、肺不张发生率存在一定的异质性，通过敏感性分析进一步观察，肺癌合并肺结核的病人存在吸烟史、刺激性咳嗽、呼吸困难的临床特征发生率提高相比于单纯肺结核病人，影像学表现为斑片影的发生率降低，而表现为肺不张的发生率提高，咯血、乏力盗汗及卫星灶等表现两组无明显差异，发现合并效应量无明显变化，说明研究结果稳定（见表5）。

表5 中国人群肺癌合并肺结核与单纯肺结核临床特征文献敏感性分析

2.4 发表偏倚分析 运用RevMan 5.3中漏斗图对肺癌合并肺结核组与单纯肺结核组临床特征发热的12篇文献进行发表偏倚的分析，以OR值为横坐标，以SE（log[OR]）为纵坐标。图形基本对称且个点相对集中，所有点构成的是上窄下宽的“漏斗”形，提示本次Meta分析受发表偏倚的影响较小，结论可靠。见图1。

3 讨论

肺结核是肺癌的最常见诱发因素之一，有研究报道显示肺结核人群中肺癌患病率是非肺结核人群11倍[20]，而且肺结核是肺癌发病的独立危险因素，因此具有肺结核病史的肺癌发生率显著升高[21]。肺结核尸检资料统计，肺结核与肺癌合并率为0.44%～0.75%；肺癌尸检资料统计，肺癌合并活动性肺结核占1.8%～3.8%[22]。据统计，在我国超过70%的肺癌病人被确诊时已经进入中晚期肺癌。为什么没有在早期发现肺癌呢？常见原因就是，很多肺癌病人在初诊时被误诊了，导致肺癌病情不断进展，最后被确诊时已经到了中晚期。与此同时，肺结核合并肺癌病人在早期就诊时，常被忽略合并肺癌的可能，我们应认真分析其临床症状及影像学表现。本研究严格纳入符合要求的13篇文献，从病人的吸烟史、相关临床表现、胸部CT影像学三个方面对两者之间的差异进行Meta分析，结果发现肺结核合并肺癌病人与单纯肺结核病人的对比，临床特征及影像学表现还是存在差异，这对如何提高肺结核合并肺癌的诊断率，减少误诊率提供了科学的参考依据。

本研究分析表明，肺癌合并肺结核病人吸烟人数均远超过单纯肺结核组，这是因为吸烟是肺癌公认的危险因素，与肺癌的发生密切有关。众所周知烟草含有多环芳烃、亚硝胺、苯芘等40多种致癌物质，吸烟对肺癌的发生、发展危害很大，是世界目前最大的，应该是可以预防的公害。无论是被动吸烟还是主动吸烟均会增加发生肺癌的危险。不仅如此，吸烟也会增加结核杆菌感染的风险。烟草的烟雾中所含的有害物质（包括烟碱、一氧化碳），可通过诱发支气管肺泡部位的炎症而损害肺部的免疫应答功能，同时巨噬细胞吞噬结核杆菌的能力也会下降，这是导致结核菌感染的发生的二大原因[23]，而当细胞免疫功能低下时，癌细胞增殖并在体内形成肿瘤。因此，吸烟被认为是肺癌合并肺结核的高危因素之一，对有长期吸烟史且既往罹患肺结核的老年病人，应该警惕是否合并早期肺癌可能，给予积极抗癌治疗。

Meta分析显示肺结核合并肺癌病人与单纯肺结核病人相比，在刺激性干咳、胸痛、呼吸困难、发热、消瘦、血性胸水、声音嘶哑方面差异有统计学意义，而在咯血、乏力、盗汗方面差异无统计学意义，因此这些结核中毒症状不能作为区分两种疾病的主要症状。咳嗽是两病均有的最常见的症状，两组刺激性咳嗽症状差异有统计学意义。大多数肺癌合并肺结核的病人咳嗽以刺激性干咳为主，抗炎治疗后不易缓解；而肺结核的咳嗽症状以湿性咳嗽为主，经抗炎治疗后症状均有所缓解。此外，肺结核合并肺癌病人多伴有侵及胸膜的胸痛，胸水带血等，表现胸痛与呼吸无关，呈局限性剧烈持续性，胸水生长迅速，多为血性胸水，并且反复出现[24]。肺癌合并肺结核早期出现声音嘶哑症状的发生率明显高于单纯肺结核，这是由于淋巴结转移压迫喉返神经或癌组织直接侵犯喉返神经所致，虽然单纯肺结核合并喉结核时也可出现声音嘶哑，但由于目前抗结核药物的进展及规范用药，喉结核已经非常罕见。故肺结核合并声音嘶哑时，最好明确是否合并肺癌可能。单纯肺结核出现发热的发生率高于肺癌合并肺结核病人，多为低热，可伴有午后盗汗症状，而肺癌合并肺结核多为不规则发热，在继发肺部感染时出现高热。由此说明肺结核合并肺癌与单纯肺结核在临床症状方面表现存在一定的差异性，但由于肺癌与肺结核的因果关系尚不明确，还不能从临床症状方面认为是单纯肺癌或者肺结核表现。[25-26]

进一步从影像学分析结果来看，肺结核合并肺癌有诸多不同于单纯肺结核的征象，如短毛刺、分叶状、呈团块结节影，伴有肺不张等，应高度怀疑肺癌合并肺结核的可能；而单纯肺结核多表现为斑片影，常伴伴有空洞。有文献报道胸部影像学表现为团块状阴影或肺不张的肺癌极易误诊为肺结核（误诊率58.13%）[27]，此时我们应该考虑还有肺癌合并肺结核的可能。而肺癌合并肺结核和单纯肺结核在卫星灶表现方面无差异，这也是两者不易鉴别的重点。因此，我们结合影像学表现尽早对高度怀疑肺癌合并肺结核的病人行组织病理学分析、脱落细胞诊断及穿刺活检等技术手段以提高肺结核合并肺癌的早期诊断。

综上所述，在近年来肺结核发病率有所抬头的大环境下，在临床上我们应对这一类病人提高鉴别肺癌合并肺结核的敏感性：肺结核病史超过20年的中老年病人，经过规律抗结核治疗后又突然出现刺激性咳嗽、持续固定位置的胸部隐痛或钝痛、声音嘶哑、呼吸困难或治疗过程中出现血性胸水等，且影像学表现为团块影，周围短毛刺或分叶，应在考虑单纯肺结核或结核复发外，高度怀疑是否合并肺癌的可能。我们应掌握上述特征，使用各种有效的诊断途径早发现、早诊断、早治疗，从而提高肺癌合并肺结核的生存率，改善预后。