创新研究提升睡眠障碍临床诊疗水平

潘锋

随着社会经济的快速发展和城乡居民生活方式的转变，近年来睡眠障碍患病率不断上升，有数据显示约有三分之一的人饱受各类睡眠问题困扰，由睡眠障碍导致的慢性疾病和意外事故也显著增多。睡眠医学研究2019年继续得到国内外学者的关注和重视，在各国政府部门和专家学者的共同努力下取得了许多重大发现和研究进展，睡眠及其脑功能的神秘面纱也被逐步揭开。中国科学院院士、北京大学第六医院院长陆林教授在接受笔者采访时，介绍了2019年睡眠医学领域的部分重要研究进展并强调，在睡眠医学研究取得快速发展的同时也应认识到当前存在的不足，未来应从健康中国战略的角度出发，加强睡眠医学创新研究，提升睡眠障碍的诊疗水平，多举措促进睡眠医学发展，不断完善公共精神卫生体系建设，保障人民群众身心健康和幸福生活。

睡眠—觉醒周期新探索

陆林教授介绍，美国睡眠医学学会2019年最新调查显示，约45%的成年人在驾驶过程中犯困，每年由困倦驾驶造成的交通事故高达32.8万起，疲劳驾驶给社会和家庭带来了沉重的负担。此外，来自美国疾病预防控制中心和中国睡眠研究会的最新数据均显示，高达60%～70%的儿童青少年的睡眠时间少于8小时。为了改变这一现状，2019年美国加州政府頒布相关法律，规定中学生上课时间不能早于8点，高中生上课时间不能早于8点30分。中华医学会和中国医师协会也联合发布倡议，建议小学生每天睡眠时间应不少于10小时，初中生应不少于9小时，高中生应不少于8小时，上述一系列措施表明睡眠健康正受到越来越多的重视。

陆林教授说，“睡眠—觉醒周期”是一个涉及多系统、多中枢的复杂生理过程，正常的睡眠过程是睡眠发生系统和睡眠调节系统共同作用的结果。睡眠发生系统主要由下丘脑腹外侧视前区、基底前脑等促睡眠中枢和网状结构、蓝斑核、结节乳头体核等促觉醒中枢组成，睡眠调节系统包括昼夜节律和睡眠内稳态两大因素。此外，睡眠相关基因突变可通过影响睡眠发生系统和调节系统，进而导致睡眠—觉醒周期紊乱。目前，关于睡眠发生系统和睡眠调节系统是如何共同维持睡眠过程的神经机制尚未阐明，国内外许多学者长期致力于与睡眠—觉醒过程密切相关的神经元和神经环路研究，并在2019年取得多项重要研究进展。

美国加州大学伯克利分校丹阳教授团队发现，中央杏仁核及其上游后丘脑脑区的神经降压素阳性神经元，具有调节非快眼动（NREM）期睡眠的作用，特异性激活或失活神经降压素阳性神经元可引发或抑制NREM期睡眠。空军军医大学董海龙教授团队在《自然·神经科学》上发文，阐释了丘脑室旁核（PVT）中谷氨酸能和γ-氨基丁酸能神经元对睡眠—觉醒过程的影响，他们的研究发现丘脑室旁核γ-氨基丁酸能神经元的活动，与觉醒和快眼动（REM）期睡眠密切相关，并推测丘脑室旁核γ-氨基丁酸能神经元是通过抑制丘脑室旁核-外侧下丘脑的谷氨酸能和多巴胺能神经元而发挥作用。复旦大学黄志力教授团队发现黑暗暴露可诱发小鼠觉醒，这些研究结果为深入了解睡眠—觉醒周期提供了新证据，但多个神经环路之间是如何协同发挥调节睡眠的作用机制仍有待进一步探索。

睡眠有助增强机体生理功能

陆林教授说，睡眠具有其他生理活动不能代替的生理功能，充足的睡眠有助促进个体恢复精力和体力，增强个体免疫功能，促进儿童青少年生长发育，加速清除日间沉积的代谢废物和毒物，提高认知功能和大脑处理加工信息的效率。2019年睡眠医学领域的学者围绕睡眠的生理功能开展了大量的研究和探索。

美国波士顿大学研究人员发现，良好的睡眠有助于清除脑内堆积的毒素和代谢废物。他们通过脑电图结合磁共振成像技术发现，在NREM期睡眠过程中，伴随着有节律的慢波脑电信号的出现，血液会周期性大量流出大脑，脑脊液进而涌入对大脑进行“清洗”，以清除大脑中的代谢废物。华盛顿大学医学院的研究人员发现，经过整夜的睡眠剥夺，受试者脑脊液中tau蛋白水平增加了近50%，β-淀粉样蛋白也增加了30%。随后研究人员在动物模型上进一步探索睡眠剥夺对tau蛋白扩散的影响，结果显示睡眠剥夺会促进小鼠脑中的病理性tau蛋白转移到多个脑区。

以往研究认为delta波期间大脑皮层处于沉默状态，但一项来自法国法兰西学院的研究发现delta波期间大脑皮层并不完全沉默，少数皮层神经元仍保持活动以促进长期记忆的形成。另一项来自加州大学旧金山分校的研究显示，睡眠时存在两种功能相反的脑电波，慢振荡和delta波，慢振荡能够强化记忆，而delta波能够削弱记忆。上述研究说明睡眠在记忆巩固和遗忘中发挥了重要作用。

睡眠还与机体的免疫功能密切相关。德国图宾根大学的研究人员发现，整夜睡眠剥夺后机体T细胞工作效率显著降低，这可能是由于睡眠剥夺后T细胞整合素的黏性蛋白水平降低和肾上腺素等水平增高导致。另一项来自美国宾夕法尼亚大学的研究发现，果蝇体内能够分泌一种抗菌肽NEMURI，这种抗菌肽不仅能抗感染，还具有促进睡眠的功能，揭示了生病时机体昏昏欲睡这一现象的生物学机制。上述一系列研究不仅有助于人们了解不同睡眠时相的特征和生理功能，也为全面解析睡眠脑功能奠定了基础。

睡眠障碍与多种疾病相关

陆林教授说，睡眠障碍与心血管、内分泌、呼吸、消化等多个系统疾病密切相关，睡眠障碍不仅会增加慢性躯体疾病的患病风险，还会增加躯体疾病的治疗难度并影响预后。循证医学证据表明，OSA患者心血管事件的发生风险增加1～2倍、糖尿病患病风险增加40%。入睡困难或醒后无恢复感使心血管疾病发生和死亡风险显著增加，睡眠时间缩短使糖尿病和肥胖的患病风险分别增加0.5倍和1倍。此外，周期性腿动、不宁腿综合征等其他类型的睡眠障碍，也能够显著增加心血管事件等一系列躯体疾病的发生风险。

陆林教授介绍，在睡眠与肥胖研究方面，美国国立卫生研究院对43 722例无癌症或无心血管疾病史的女性，进行了平均为期5.7年的追踪，结果发现睡觉时开灯或开电视的女性体重增加5 kg的风险升高17%。另一项来自北京协和医院的研究显示，儿童期睡眠时间缩短增加了儿童期至成年期肥胖的风险，其机制可能与睡眠影响了瘦素相关基因的表达而导致瘦素水平增高有关。

在睡眠障碍与心血管疾病研究方面，《美国心脏病学会杂志》主编Valentin Fuster教授通过对3974名健康受试者研究发现，与每天睡7～8小时的人相比，睡眠时间少于6小时的人全身动脉粥样硬化斑块形成风险增加27%。研究人员认为，这可能是因为睡眠片段化能显著降低食欲素的表达，从而使血液中白细胞水平增高，进而导致动脉粥样硬化斑块的形成，这些研究为睡眠障碍与躯体疾病的密切关系增添了新的证据。

陆林教授认为，睡眠障碍与神经精神疾病之间存在错综复杂的关系，目前认为两者间可能是双向的因果关系。长期睡眠障碍不仅会导致认知功能下降，老年性痴呆的患病风险增加，还会显著升高精神障碍的患病风险或加重精神障碍的症状。陆林院士研究团队的一项研究发现，失眠障碍能够显著增加阿尔茨海默病的发生风险，而不影响血管性痴呆的发生，OSA则能够同时增加阿尔茨海默病和血管性痴呆的发生风险。与此同时，睡眠障碍是多种神经精神障碍患者求助时最常见的主诉，在神经精神障碍的早期识别和预测预后转归中具有重要意义。如阿尔茨海默病患者的睡眠结构紊乱出现在认知功能下降之前，患有焦虑抑郁障碍就诊于睡眠门诊的患者基数庞大，抑郁障碍患者缓解后仍存在睡眠障碍，可显著增加抑郁障碍的复发风险。目前，有些学者倾向于认为睡眠障碍是独立于精神障碍的一类疾病，也有些学者则认为睡眠紊乱可能只是精神障碍的临床表现之一。

陆林教授介绍，2019年两项发表在《自然·遗传学》杂志上的研究发现，失眠障碍与抑郁障碍等精神障礙的基因高度重叠，结果提示失眠障碍与多种神经精神疾病可能具有共同的遗传风险。加州大学Matthew Walker教授团队的研究发现，经历整晚的睡眠剥夺后，受试者第二天的焦虑水平增加30%，而慢波睡眠时间较长的受试者则表现出较低的焦虑程度，其可能机制为睡眠剥夺会降低内侧前额叶皮层的激活，以及减弱内侧前额叶皮层对情绪中枢的抑制作用，进而升高受试者的焦虑水平。

我国学者唐向东教授等通过荟萃分析发现，与健康受试者相比，创伤后应激障碍患者的总睡眠时间、慢波睡眠时间、睡眠效率均显著下降，而睡眠过程中的觉醒时间增加。CPAP可明显改善创伤后应激障碍患者的OSA症状，提高整体睡眠质量，这可能是有效干预创伤后应激障碍共病OSA的手段之一。大连医科大学乐卫东教授团队发现，在认知损伤出现前阿尔茨海默病转基因动物模型就已经出现日间清醒增多和夜间睡眠增多的情况，提示睡眠结构紊乱可能是阿尔茨海默病早期表现之一。上述一系列工作深入揭示了睡眠障碍与神经精神疾病的关系，但睡眠障碍种类繁多，表现各异，不同睡眠障碍对脑疾病的影响还需进一步明确。

睡眠障碍诊疗仍面临挑战

陆林教授说，虽然目前睡眠障碍的治疗方式多样，包括药物治疗、心理治疗、物理治疗、通气治疗和手术治疗等，但睡眠障碍治疗仍面临着严峻挑战，如受医疗资源等多种因素的影响，心理治疗和物理治疗等治疗方法可获得性较差，药物治疗疗效有限且存在诸多不良反应，此外不同类型睡眠障碍共病的现象较为常见，识别与治疗也较为困难。睡眠障碍的诊疗涉及呼吸、耳鼻喉、精神、神经、口腔、中医等多个学科，为解决我国睡眠医学从业人员的知识体系单一这一问题，2019年中国医师协会正式将睡眠医学纳入专科医师规范化培训体系，旨在对睡眠医学从业人员进行交叉学科知识培养，以提高他们的诊疗水平。

陆林教授介绍，针对睡眠障碍诊疗的困境，国内外学者进行了一系列探索，研究成果为提高睡眠障碍的诊疗水平提供了重要的参考。失眠认知行为治疗（CBT-I）是失眠障碍的一线治疗手段，但在临床上CBT-I的推广仍面临着诸多挑战，如受过严格培训的治疗师少，时间和地理受到限制等。牛津大学研究人员为此开展了一项临床随机对照试验，他们招募了1711例失眠障碍患者，分别对他们进行6周的在线CBT-I或睡眠健康教育。研究发现在线CBT-I能够显著改善失眠障碍患者的生命质量和心理健康状态，提高了CBT-I的可及性。

失眠障碍共病其他睡眠障碍的现象在临床上非常普遍且易漏诊、难治疗，四川大学唐向东教授团队通过荟萃分析发现，睡眠呼吸暂停（OSA）患者中失眠障碍的患病率高达38%，失眠障碍患者中OSA的患病率约为35%，这一研究为睡眠障碍的高共病提供了数据支撑。由于OSA共病失眠障碍患者接受持续正压通气（CPAP）治疗的依从性较单纯OSA患者差，因此弗林德斯大学Sweetman教授推荐，OSA共病失眠障碍患者应同时接受CPAP和CBT-I治疗。

陆林教授介绍，现有失眠障碍药物治疗以镇静催眠药为主，但治疗效果有限，褪黑素系统可能是改善睡眠的重要新靶点。美国南加州大学Cherezov教授研究团队发表在《自然》杂志上的两项研究，首次揭示了两种褪黑激素受体MT1和MT2的三维结构，为研发更安全有效、特异性强的新型助眠药提供了数据支持。此外，食欲素受体阻断剂在治疗失眠障碍中的作用也受到广泛关注，早在2014年食欲素受体阻断剂suvorexant就获得美国FDA批准可用于治疗失眠障碍。关于食欲素双受体阻断剂lemborexant的两项Ⅲ期临床试验也于近期相继完成，这些新药克服了现有镇静催眠药依赖性和耐受性等不足，但其长期效果和不良反应还有待深入探索。

陆林教授说，人一生中的三分之一时间是在睡眠中度过的，充足的睡眠与均衡的饮食和适当的运动一样，都是维持个体身心健康的重要条件。随着睡眠障碍患病率不断攀升，由睡眠问题引发的直接和间接经济损失巨大，已成为重要的公共卫生问题和社会问题。此外，睡眠紊乱不仅会导致认知功能损害、情绪调节失衡和免疫系统受损，还会显著增加肥胖、糖尿病、心血管疾病等代谢性疾病以及焦虑障碍、抑郁障碍等精神障碍的患病风险。因此，多个国家相继将攻克睡眠问题纳入国家健康规划，2019年发布的《健康中国行动（2019-2030年）》倡导成人每日平均睡眠时间应有7～8 小时。

陆林教授强调，在睡眠医学取得快速发展的同时也应清醒地认识到当前存在的不足，未来应从健康中国战略的角度出发，通过以下措施努力促进睡眠医学发展。

一是全面深入探索睡眠脑功能及其机制。睡眠的启动、维持和转化是一个复杂的生理过程，涉及信息加工、情绪、思维、认知等高级功能，传统的研究方法、技术和平台对揭示睡眠脑功能及其机制存在一定的局限。随着分子生物学、生物信息学、神经影像学等学科的快速发展，未来应从机制—行为干预等多层次对睡眠脑功能及其机制进行全面解析，为睡眠的生理机制提供最具深度的阐释。

二是着力完善睡眠障碍的防治体系。我国睡眠医学发展起步相对较晚，尽管近年来发展讯速，但学科体系建设依然较为薄弱，睡眠医学从业人员的整体素质参差不齐，缺乏多学科交叉复合创新人才。未来应通过加快建设标准化睡眠医学诊疗体系，加强睡眠医学创新型人才培养，促进睡眠医学与其他学科交叉融合等手段，提升睡眠障碍的诊疗水平，促进睡眠医学学科发展，保障人们身心健康。同时，还应融合生物物理学、信息科学及工程学等多学科先进技术，建立睡眠障碍早期识别和复发预警系统，加快新型药物研发，促进睡眠障碍有效治疗，不断完善公共精神卫生体系建设，为构筑和谐社会和健康中国贡献力量。

专家简介

陆林，中国科学院院士，教授，博士生导师，主任医师。现任北京大学第六医院院长、北京大学精神卫生研究所所长、国家精神心理疾病临床医学研究中心主任，中国疾病预防控制中心精神卫生中心主任，北京大学临床心理中心主任，长期从事精神心理疾病的临床诊疗和发病机制研究。