乙肝疫苗预防接种的新进展

庞家武

【摘 要】乙肝是肝细胞被乙型肝炎病毒（HBV）感染而诱发的常见世界性传染病，具有传染性强、发病率高的特点，是全球性公共卫生问题。我国是乙肝的高流行区，为社会带来了沉重的经济负担，且目前没有用于治疗乙肝的特效药，所以注射乙肝疫苗是预防和控制乙肝的重要手段。本文笔者主要对乙肝疫苗的研发临床应用进化及其免疫效果、乙肝疫苗接种的全国及全球成效、乙肝疫苗接种禁忌症的新进展、乙肝疫苗接种的成效前景展开论述。

【关键词】乙肝;乙肝疫苗;预防接种

病毒性肝炎是指被多种肝炎病毒感染而引发的，以肝脏为靶向器官，易引起全身性多器官损害的常见传染病，病毒性肝炎有甲型、乙型、丙型、丁型和戊型五种。其中乙型病毒性肝是由HBV引起的，主要特征是以肝脏发生炎性病变为主，乙型肝炎病毒感染率级高、病程长、人数众多及较难完全治愈。目前，全世界约有20亿人口正在或既往感染HBV，且每年新增加的感染者约有500万，每年有超过78万人因乙肝相关疾病死亡[1]。乙肝的治疗方法主要为一般治疗、中医治疗、导向治疗和抗病毒治疗等，但均有疗效不明显、不稳定及费用昂贵的缺点。乙肝肝炎病毒感染力较强，且会对人体造成损害极大，对人类公共卫生安全造成威胁严重。因此，有效的预防与控制乙肝发病率具有重要意义。目前接种乙肝疫苗是最有效和最经济的预防与控制乙肝发病方法，自从我国卫生部实施新生儿乙肝疫苗接种措施，大大降低我国儿童乙肝的发病率，接种疫苗对降低乙肝的感染率有重要意义及社会经济价值[2]。笔者通过查阅近几年来的相关文献，对乙肝疫苗预防接种的进展做综述如下。

1 乙肝疫苗的研发临床应用进化及其免疫效果

1981年，美国的Merck 公司在健康的乙型肝炎病毒携带者的血清中分离出乙型肝炎病毒的表面抗原颗粒，研制出第1代乙肝接种疫苗。它是使用乙肝表面抗原阳性携带者的血液，分离其血浆并除掉乙型肝炎病毒颗粒后，将乙肝表面抗原灭活后添加佐剂和防腐剂而成。但具有血源供应不足和有传播血液传染疾病风险的缺点，为克服缺点，1986 年Merck 公司又研制出酵母表达基因工程的乙肝接种疫苗。1991年中国研制出中华地鼠卵巢细胞表达的基因工程乙肝接种疫苗，是第2代乙肝疫苗，乙肝疫苗中含有的 Pres2 和 S 抗原对免疫抑制者进行接种可能有效。注射疫苗后大半患者会产生抗乙型肝炎病毒外壳S2抗原的特异性淋巴细胞。酵母乙肝疫苗具有制备工艺简单、易繁殖的优点，在临床应用中，其安全性、免疫效果优于血源疫苗已被证实，所以普遍使用酵母乙肝疫苗。但酵母乙肝疫苗在生产过程中需严格的发酵技术和纯化程序，需要巨大的设备投资，其高成本投入制约了在经济落后国家的发展。目前科学家正研制DNA 疫苗和乙型肝炎病毒合成肽疫苗，即第 3 代乙肝疫苗，但尚处研究阶段[3]。Layek[4]等人研制出一种糖基化苯丙氨酸接枝壳聚糖新型的载体，将抗原连接至载体，由载体提呈至抗原提呈细胞。研究发现，这类载体可作为良好的DNA载体，能够提升DNA疫苗在体内的表达水平。

随着乙肝预防知识的普及，国内外对于 HBV的高危人群已普遍进行乙肝疫苗预防，国内外对乙肝疫苗接种的免疫剂量相关报道较多，但结果确各有不同。为保证疫苗接种者体内产生足够的乙肝抗体，提高Anti- HBs阳转率;同时还有一部分人群免疫反应迟钝、免疫耐受等原因，乙肝疫苗的接种剂量也在不断增加有5μg、10μg、20μg、60μg。目前国外推荐成人重组酵母乙肝疫苗的标准剂量为3 次 20μg 的。近年来有研究结果表明，乙型肝炎表面抗体具有明显的剂量效应[5]，随着接种剂量增加，其免疫效果也得到提高[6]。颜弟玉等[7]对3000名乙肝表面抗原阴性的大学生进行不同剂量乙肝疫苗的免疫效果的研究，对比10ug和 20ug剂量的乙肝疫苗在接种后 1 个月、2 个月、12 个月的免疫效果，结果显示20ug组其抗-HBs 阳转率显著的高于10ug常规组，因此作者认为疫苗剂量适当增加，其免疫效果达到显著的增加，在今后的临床工作中值得推荐。牛会勤等人的研究中也得到了同样的观点[8]。最新的数据表明，有5%～10%健康人群在接种乙肝疫苗后仍然不产生免疫应答[9]。对于这部分不产生免疫应答的HBV易感人群。陈胜玉等[10]进行了研究，其结果表明：在接种60μg重组酵母乙肝疫苗1个月Anti- HBs阳转率为95.51%，平均滴度为585.39 mIU/ml。宋红潮等也得出类似的结论[11]。

2国内外乙肝疫苗接种成效

除了很低的HBV流行地区外，在世界范围内对新生儿、婴幼儿和青少年接种乙肝疫苗是很多低中、高流行国家和地区的最有效的免疫策略。自新生儿乙肝疫苗免疫接种以来，新加坡不断加大免疫普及和接种，至2010年已取得了顯著效果，其乙肝HBs Ag携带率在1-17岁的人群中已降至0.3%[12]。得益于国家的大力扶持，从我国实施新生儿乙肝免疫接种政策以来，我国的新生儿乙肝疫苗接种率从1992年的30.0%，到2012年时已上升至的99.7%[13]。2014年，国家疾控中心调查我国1～29岁人群乙肝阳性率，结果显示1～4岁HBsAg阳性率0.32%、5～14岁HBsAg阳性率0.94%和15～29岁HBsAg阳性率4.38%[14]。各低年龄人群的 HBsAg 阳性率大幅度的下降，14 岁以下人群 HBsAg 阳性率均小于1%，已和发达国家的防疫水平相当。

3 乙肝疫苗接种禁忌症的新进展

目前，对我国关于乙肝疫苗接种的适应症和禁忌症的研究和报道均比较少。其中2010

年版《药典》最新更新的规定改为乙肝疫苗禁忌症中不包括低体重的新生儿[14]，2016年的《国家免疫规划疫苗儿童免疫程序说明（2016版）》中提出如严重出生缺陷，极低体重儿，呼吸窘迫综合症，重度窒息等危重新生儿在其治疗维持生命体征平稳后应该尽早接种第1针乙肝疫苗[15]。同时各类型的疫苗，其禁忌症也相应的不同，乙肝基因工程（CHO）疫苗其禁忌症为凡发热及患有急性或慢性严重疾病者及有过敏史者禁止使用。重组酵母乙肝疫苗禁忌症为对酵母或疫苗中任何成分过敏者及患有急性感染、肝炎、其他严重疾病禁用。