肠道菌群失衡与帕金森病的关系

王宇辰　刘婷婷　车暮雪　张超越　江小华

关键词 肠道菌群;帕金森病;α-突触核蛋白

中图分类号  R742.5    文献标识码  A    文章编号  1671-0223（2020）10-026-04

帕金森病（Parkinson's disease， PD）是一种多发于中老年人的神经退行性疾病。其主要病理特征包括大脑黑质多巴胺（Dopamine， DA）神经元凋亡以及α-突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）异常聚集并沉淀形成包涵体，即路易小体（Lewy bodies， LBs）。最近的研究发现，肠道菌群失调可能会致使α-syn发生错误折叠，并通过肠-脑轴影响各级神经系统[1]，且临床研究发现PD患者的肠道功能障碍要早于运动症状的出现[2]。因此，肠道菌群失调可能是PD潜在的致病因素。本文就肠道菌群和PD的相关性以及可能作用机制进行综述，为PD的早期诊断和治疗提供新的思路。

1 帕金森病

2015 年，国际帕金森和运动障碍学会新定义PD 具有以下特征，即以运动障碍为主，左旋多巴治疗有效，伴随非运动症状，并缺乏其他疾病表现[3]。胃肠动力障碍是PD患者最常见的非运动症状之一，约59%的PD患者在发病过程中出现胃肠道症状。流行病学研究显示，PD患者常出现胃动力减弱、便秘等胃肠症状，且时间比运动症状提前12～18年[4-5]。

PD典型的病理特征是黑质DA神经元变性凋亡和可溶性α-syn在错误折叠的状态下变为不溶性蛋白纤维并聚集成嗜酸性路易小体。α-syn是一种由140个氨基酸残基组成的神经细胞蛋白，可以在中枢神经系统（Central nervous system， CNS）中充分表达，参与黑质多巴胺合成的调节，但功能尚不完全清楚[6]。α-突触核蛋白单体、寡聚体、片状体和杆状体等蛋白颗粒可穿透血脑屏障，在中枢神经系统或机体其他组织、器官如唾液腺中传播、扩散[7-8]。

2 肠道菌群

哺乳动物体内的肠道存在大量微生物群落，其基因总数是人体基因组的100倍以上[9]。肠道菌群的结构组成较为复杂，主要由厚壁菌、拟杆菌、放线菌、变形杆菌4 种门类的菌群组成。

近年来发现，宿主肠道菌群紊乱与多种CNS疾病存在因果关系。在正常生理情况下，胃肠道是人体最大的贮菌库和内毒素池，肠道菌群数量众多、种类丰富，参与营养物质的消化和吸收，维持肠上皮屏障的完整性，促進并维护免疫系统的正常发育和活动等，对人类的健康至关重要[10]。肠道菌群与宿主存在着共生关系，正常情况下，肠道的益生菌和致病菌处于动态平衡，在某些理化因素、细菌病毒感染及药物等因素下，机体的肠道微生态失衡，导致肠道细菌移位（bacterial translocation，BT）。肠道菌群组成和比例的改变可导致肠屏障功能和肠道渗透性的改变，这不仅影响胃肠道上皮细胞和免疫系统的功能，也会造成肠道神经系统（enteric nervous system，ENS）的改变[11]，包括肠神经元和神经胶质细胞。

来自加州理工学院的科学家们首次证实肠道细菌和PD之间的功能联系[12]。帕金森病患者中肠道菌群结构失衡，其中一个明显特征是调节产生短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）的菌属丰度减少，另一个明显特征是条件致病菌的增加。布劳特菌属、粪便菌属等是产生丁酸的菌，丁酸作为一种SCFA可以保持肠道上皮的完整性、调节肠内免疫应答反应、降低DNA氧化损伤，被认为是肠道黏膜的生长诱导剂和炎性抑制剂[13]，其显著减少会导致肠道屏障被破坏和通透性增加，肠道细胞与细胞毒素接触增多，通过分子模拟机制与免疫炎性机制启动α-syn的错误折叠和聚集，可能成为诱发帕金森病病理改变的因素之一[14-15]。赵程等[16]研究表明，PD患者中格兰阴性菌丰度显著高于正常对照，提示PD患者肠道细菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）水平较高。LPS是Toll样受体（Toll-like receptors， TLRs）识别病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）的主要配体，可与微量蛋白质构成内毒素，从而引起机体的炎症反应。

3 肠-脑轴

3.1 肠-脑轴的构成

肠-脑轴是肠道和中枢神经系统间存在的一个双向功能交流的途径，涉及了肠道和中枢神经网络、内分泌机制、免疫系统、肠粘膜屏障和血脑屏障等通路[17]。临床上，PD患者肠-脑轴的失调可以导致焦虑症、抑郁症、便秘和肠道炎症等PD非运动性症状[18]。在动物实验中，鱼藤酮诱导的PD模型在中枢系统病变前出现了胃肠道功能紊乱的症状[19]。此外，1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）诱导的PD模型不仅黑质多巴胺神经元凋亡，而且在肠道酪氨酸羟化酶阳性神经元数目减少[20]。因此，肠-脑轴是肠道和大脑之间的重要联系，在调节肠道和大脑的各功能方面起着关键性的作用。

3.2 α-syn在肠-脑轴中的表达

近期研究表明，α-syn不仅在CNS充分表达，而且广泛地表达于肠道神经系统（enteric nervous system， ENS）。大量研究表明，肠道菌群失调可能会引发α-syn发生错误折叠，并且通过肠-脑轴逆行传播从而影响各级神经功能[21-23]。Devos等[24]在PD患者的结肠活组织检测中观察到小胶质细胞活化，以及多种促炎因子的表达水平提高，从而推测肠道菌群及其代谢产物使肠道壁通透性增加，致使炎性反应和应激反应增强，使得肠道中α-syn聚集沉淀并产生了路易小体病变，从而导致肠道神经受损。此外，Holmqvist等[25]通过大鼠体内的α-syn标记测定发现α-syn以不同的形式通过迷走神经从肠道传播到大脑，其方式可能与微管相关转运有关。同时，也有学者认为α-syn是以朊病毒样形式通过细胞-细胞的方式传播[26]。综上，α-syn沿肠-脑轴逆向传播在PD的发病进程中扮演十分重要的角色，但是α-syn的传播形式以及在CNS和ENS之间的传播机制尚不明确，需要进一步的研究来阐明。

3.3 Toll样受体沿肠-脑轴影响PD的发展

Toll样受体 （Toll-like receptors， TLRs）是一个在先天免疫中起关键作用的受体家族，广泛分布于生物体内。在CNS中，TLRs在神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中表达。近年来，越来越多的研究表明，TLRs参与了帕金森病的病变过程，特别是TLR2和TLR4。Sobrinho等[27]研究发现TLR2和TLR4在不同年龄段的PD患者血液中均有高水平表达。同样，在TLR4缺陷MPTP诱导的PD模型中，TLR4的缺失减弱小胶质细胞对α-syn的吞噬反应，导致α-syn在黑质聚集表达增多，并增加了多巴胺神经元变性[28]。提示TLRs在PD中的病理生理作用。

TLRs由不同的病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern， PAMP）激活，包括来源于革兰氏阳性菌的肽聚糖、脂磷壁酸，革兰氏阴性菌的脂多糖（lipopolysaccharides， LPS）等化合物[29]。PD患者的肠道功能受损使其更易与细菌产生的化合物相接触，如LPS（TLR4的配体）可以引起全身炎症反应，产生更严重的PD病变[17]。Choi等[30]通过给MPTP诱导的PD模型喂养变形杆菌（革兰氏阴性菌）发现运动功能障碍症状加重以及多巴胺神经元凋亡增加。这提示，肠道菌群作为肠道中生物活性信号分子的来源，可能会成为影响PD发展的潜在危险因素。

基于PD与TLRs、肠道菌群与TLRs之间的联系，可见TLRs在PD中可能对神经元具有保护性或有害的影响：一方面TLRs可能与清除错误折叠的α-syn有着密切联系，具有一定的神经保护作用;另一方面肠道菌群失调所分泌的PAMPs经过肠-脑轴传播可以激活CNS中TLRs，从而引发神经元凋亡之前的炎症反应。

4 潜在的PD防治方向

时至今日，关于肠道菌群与PD的作用机制尚未完全阐明，但是诸多的实验证明肠道菌群与PD有着很高的相关性。Li等[31]对PD患者和健康人群的粪便中菌群进行检测，发现PD患者肠道菌群中可维持肠道屏障完整性的有益菌丰度减少，而可产生神经毒素的致病菌丰度增加。庞书涛等[32]通过对PD小鼠进行长时间抗生素灌胃，发现在小鼠肠道致病菌和有益菌减少的同时，小鼠的運动症状加重。

双歧杆菌和乳酸杆菌是人体内肠道正常菌群中的两种优势菌种，主要分布在结肠黏膜表面，与其它厌氧菌一起形成肠道屏障，阻止致病菌的入侵[2]。同时，双歧杆菌和乳酸杆菌还可以抑制许多致病菌与条件致病菌。有研究[33]发现，PD患者口服双歧杆菌和乳酸杆菌12周后，患者的MDS-UPDRS评分降低，即运动障碍有所缓解，提示补充外源性的双歧杆菌和乳杆菌等有益菌可纠正肠道菌群失调，进而可能通过肠-脑轴改善PD症状和减缓PD的发展。以上研究提示，通过抑制致病菌的生长或是增加有益菌的丰度来改善肠道菌群失调，从而改善或减缓PD的发展进程，可能会成为PD潜在的防治方向。

综上所述，肠道菌群失调可能是PD发生和发展的潜在因素，而肠-脑轴是将肠道菌群和PD相互作用的关键联系点。增加肠道有益菌可以调节肠道菌群紊乱，可使肠-脑轴平衡重新建立，进而改善PD症状。因此，进一步探讨肠道菌群和PD通过肠-脑轴的作用机制，将有助于制定PD预防和治疗新的策略。

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[2020-5-21收稿]

基金項目：河北省自然基金（编号：H2012209035）;华北理工大学大学生创新创业计划（编号：X2019162）

作者单位：063210 河北省唐山市，华北理工大学基础医学院组胚学系，河北省慢性疾病基础医学重点实验室

*通讯作者