阵发性睡眠性血红蛋白尿症治疗中并发肺诺卡菌感染1例

陈燕玲 刘建博

病例资料

患者男性，59岁，农民，因“发热、胸痛10 d”于2019年3月22日入院。患者10 d前开始发热，最高体温39℃，自服退热药可暂退，但发热反复，无寒战，伴有右侧胸痛，无明显呼吸困难，无咳嗽咳痰，无咯血等。患者4月前确诊为“阵发性睡眠性血红蛋白尿症”，口服环孢素、达那唑、泼尼松治疗；2月前诊断为:“新型隐球菌败血症、新型隐球菌脑膜炎”，先后予氟康唑、两性霉素B、伏立康唑、5-氟胞嘧啶抗真菌治疗；诊断“慢性乙型病毒性肝炎”4月，口服恩替卡韦抗病毒治疗。家族史无特殊。

入院查体：生命体征：体温36.5℃，脉搏73次/min，呼吸20次/min，血压150/82mmHg(1 mm Hg=0.133 kPa)。贫血面容，面色萎黄，双眼巩膜黄染，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音，腹肌紧张，中上腹部压痛，无反跳痛，心脏无增大，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，双下肢凹陷性水肿。左侧Babinski征、Oppenheim征、Gordon征可疑阳性。

辅助检查：血液分析：白细胞总数6.82×109/L、中性粒细胞百分比95.2%、血红蛋白量56g/L、血小板总数107×109/L；C-反应蛋白175mg/L，降钙素原0.91ng/mL。生化全套：肌酐118μmol/L、尿素14.25mmol/L、尿酸220μmol/L、总胆红素48.4μmol/L、直接胆红素29.3μmol/L、间接胆红素19.1μmol/L、白蛋白28.2g/L。相关抗原七项：癌胚抗原5.38ng/mL、糖类抗原125 142.5U/mL、糖类抗原19-9 50.68U/mL。24小时尿蛋白总量0.928g/24h，尿微量白蛋白/尿肌酐203.79mg/g。B-型脑尿钠肽3282.5pg/mL。血气分析、DIC组合、血培养、咽拭子培养未见明显异常。右侧胸腔穿刺液为渗出液，腺苷脱氨酶0U/L、乳酸脱氢酶1462U/L、结核菌涂片检查阴性。G试验 125.52pg/mL。血液和肺泡灌洗液GM试验均阴性。3月26日胸部增强CT提示：右肺尖团块影，内可见含气嚢腔影，增强扫描边缘轻中度强化；右肺下叶大片实变影，明显强化，内见多个低密度结节；余双肺弥漫多发大小不一结节，双侧胸腔积液(图1A～D)。初步诊断为：双肺肺炎、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、新型隐球菌脑膜炎、肝功能异常、慢性肾功能不全、慢性乙型病毒性肝炎、低蛋白血症。

图1 胸部CT像

A～D:2019年3月26日胸部CT示右肺尖团块影(直径约55mm)，内可见含气嚢腔影，增强扫描边缘轻中度强化；双肺弥漫多发大小不一结节，双侧胸腔积液

治疗和随访：目前病原体未明确，综合病史、辅助检查考虑隐球菌性肺炎可能性大，入院后予氟康唑、两性霉素B、莫西沙星、哌拉西林他唑巴坦经验性抗感染，同时予输血、控制溶血、护肝、利尿等治疗。2019年4月1日患者突发呼吸困难、心悸，听诊双肺可闻及干湿性啰音，呼吸29次/min，血氧饱和度63%，心率159次/min，血压156/83mmHg，床边心电图提示室上性心动过速。立即予高流量面罩吸氧、控制心率、强心等手段抢救患者，患者血氧无明显回升，遂行气管插管后转入重症医学科进一步治疗。患者病情进展，考虑目前抗感染无效，为尽快明确病原体，取血液和肺泡灌洗液行宏基因组测序，结果血液标本检测出人类疱疹病毒5型(CMV)721个序列数，人类疱疹病毒1型(HSV1)20个序列数；诺卡菌属18个序列数，盖尔森基兴诺卡菌12个序列数。肺泡灌洗液标本检测出人类疱疹病毒5型(CMV)283个序列数，人类疱疹病毒1型(HSV1)4561个序列数；诺卡菌属332个序列数，盖尔森基兴诺卡菌216个序列数。同时胸腔积液培养结果显示培养出乔治教堂诺卡菌。修正诊断为重症肺炎(诺卡菌、人类疱疹病毒5型、人类疱疹病毒1型)，使用亚胺培南联合阿米卡星治疗，5天后患者体温恢复正常，呼吸困难、氧合指数好转，降阶梯为哌拉西林他唑巴坦联合阿米卡星继续抗感染，同时予更昔洛韦抗人类疱疹病毒5型、人类疱疹病毒1型，维持两性霉素B 、氟康唑治疗隐球菌脑膜炎。2019年4月11日复查胸部CT提示右肺尖团块较前缩小(图2A)；2019年4月22日停用阿米卡星，维持哌拉西林他唑巴坦单药治疗。2019年5月4日再复查胸部CT右肺尖团块较前明显吸收(图2B)，好转出院。

图2 胸部CT像

A.2019年4月11日复查胸部CT示右肺尖团块影较前缩小(大小约4.6cm×5.0cm)；B.2019年5月6日复查胸部CT示右肺尖团块影较前明显吸收(大小约4.1cm×4.8cm)

讨 论

诺卡菌属于放线菌目诺卡菌科，是一种丝状分枝杆菌，革兰、弱抗酸染色阳性，主要存在于土壤，靠分解土壤中的有机物生存，大多数需氧，少数厌氧，该菌可在多种培养基生长，但生长缓慢，需5天至4周以上。诺卡菌是机会性感染致病菌，易感者以免疫功能受损者为主，如器官移植、淋巴瘤、获得性免疫缺陷、长期大量使用免疫抑制剂及糖皮质激素的人群[1]。本例患者是农民，长期接触土壤，近4月因“阵发性睡眠性血红蛋白尿症”服用免疫抑制剂和糖皮质激素，是易感人群。

患者常因吸入病原体至肺部而致病，呼吸系统症状无特异性，主要表现为咳嗽、咯粘稠脓痰、痰中带血、胸痛、发热，肺部空洞形成时可有咯血，大咯血少见，病灶广泛者可出现呼吸困难；累及胸膜可出现气胸、胸腔积液等症状，严重者出现脓胸。本例患者早期症状不典型，表现为发热、胸痛，无咳嗽咳痰症状，后期逐渐出现气促、呼吸困难，缺乏特异性，且患者有隐球菌脑膜炎及隐球菌败血症病史，很容易误诊为真菌感染。

诺卡菌感染影像学检查亦无明显特异性。影像学多表现为中等密度以上的小片状或大片状浸润影、单发或多发结节、肺脓肿、易形成空洞[2]，可有肺门淋巴结肿大，胸部 CT扫描更能发现以上病灶，而真菌感染、分枝杆菌(包括结核分支杆菌与非结核分支杆菌)感染、部分细菌感染、肺腺癌亦可有以上表现。本例患者胸部CT表现为大片实变、团块影、内形成空洞、多个低密度结节、双侧胸腔中量积液，需结合病史、临床表现认真鉴别。

诺卡菌感染的诊断需结合病史、临床表现及辅助检查综合分析，确诊需病原学检查。而其临床表现及影像学无特异性，常造成诊断延迟、误诊或漏诊。因此在临床中，对于免疫功能缺陷的患者出现肺部阴影，应考虑到诺卡菌感染的可能，并通过多种途径留取标本，如痰液、胸腔积液、肺泡灌洗液、肺组织等的涂片和培养，以提高诊断率。诺卡菌生长缓慢，培养时间较长，阳性率不高，容易延迟诊断、漏诊。本例患者发病初期无痰，未及时取得痰标本，遂取胸腔积液培养，但结果回报较迟，经验性抗感染无效致病情急剧加重，后为尽快获得病原菌，遂行同时血液及肺泡灌洗液的宏基因组测序快速获得病原体并针对性抗感染治疗，病情才得以好转。宏基因组测序是指对特定环境样品中的全部病原体基因组进行高通量测序，能够快速、准确、全面、高效地获得整个病原体群体的基因组信息。与传统细菌培养相比，有更高的敏感性和效率；且能检出细菌、病毒、真菌、不典型病原体、分枝杆菌、寄生虫等多种病原体[3]。

复方磺胺甲噁唑是诺卡菌治疗首选[4]，但因本例患者患有阵发性睡眠性血红蛋白尿症，而复方磺胺甲噁唑有导致溶血性贫血、血红蛋白尿、高胆红素血症的不良反应，存在使用禁忌。文献报道诺卡菌对利奈唑胺、阿米卡星、碳青霉烯类、哌拉西林他唑巴坦、头孢曲松、米诺环素、莫西沙星、左氧氟沙星等敏感，可作为联合或二线用药[4-8]。多个研究表明利奈唑胺是唯一 100% 敏感的抗生素，可作为磺胺类治疗无效的二线用药[9]。但利奈唑胺具有较强的骨髓抑制作用，恐加重患者阵发性睡眠性血红蛋白尿症病情，且该药长期服用成本太高，遂未选用。根据《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》[10]，本例患者使用亚胺培南联合阿米卡星治疗，5天后患者体温恢复正常，呼吸困难、氧合指数好转，为预防耐碳青霉烯类细菌产生，降阶梯为哌拉西林他唑巴坦联合阿米卡星继续治疗，胸部CT显示病灶较前吸收。阿米卡星用足3周后停用，维持哌拉西林他唑巴坦单药治疗，3周后再次复查胸部CT显示病灶明显吸收。

肺诺卡菌感染发病率逐年增加，因其临床表现及影像学检查无特异性，易漏诊或误诊为真菌、结核杆菌及其他细菌感染，因此在临床中，对存在免疫功能障碍的患者，不仅要考虑真菌、结核杆菌、病毒感染，应考虑到诺卡菌感染的可能，在经验性抗感染前尽可能尽快地送检痰、血液、体液等各种标本作涂片、培养、免疫学检测等以明确诊断，宏基因组测序能够快速、准确、全面、高效地获取病原体，或缩小寻找病原体范围，不失为一种好的选择。治疗上，诺卡菌感染首选复方磺胺甲噁唑，在存在禁忌症时可考虑选用二线药物。