战疫情·理大人在行动——大理大学结构生物信息学创新团队科研攻关助力抗击新冠疫情

习总书记在北京考察新冠肺炎防控科研攻关工作时强调：“人类同疾病较量，最有力的武器就是科学技术。”新冠肺炎疫情发生以来，大理大学农学与生物科学学院结构生物信息学创新团队立足团队研究基础，积极投身抗击疫情的科研攻关任务，根据突发疫情“老药新用”的原则，团队针对新型冠状病毒几个主要的抗病毒药物蛋白靶点进行了大规模已上市药物虚拟筛选及作用机制研究工作。研究发现，市售的几种人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白水解酶抑制剂类药物均对新型冠状病毒的主蛋白酶（3CLpro）有一定的抑制作用，确定达芦那韦在所筛选的抑制剂中具有最好的3CLpro抑制效果，并对药物分子和蛋白酶之间的相互作用机理进行了阐释（图1）。目前该研究成果论文《Insight Derived from Molecular Docking and Molecular Dynamics Simulations into the Binding Interactions Between HIV-1 Protease Inhibitors and SARS-CoV-2 3CLpro》已发表在美国化学学会预印版平台ChemRxiv，文章正式版《Anti-HIV drug repurposing against SARS-CoV-2》已发表在英国皇家化学学会SCI杂志RSC Advances。论文第一作者为农学与生物科学学院桑鹏副教授，通信作者为创新团队负责人杨力权教授。在筛选抗病毒药物的基础上，团队针对新型冠状病毒感染能力的差异性正在进行攻关研究。

图1 达芦那韦与新型冠状病毒3CLpro 的结合模式（Sang Peng，et al.，RSC Adv.，2020，10，15775）

大理大学结构生物信息学创新团队围绕学校学科发展方向，以蛋白质结构-动力学-功能为研究主线，开展蛋白质结构动力学与功能关系的研究，服务于学校的学科发展和学位点建设。团队核心成员由杨力权、桑鹏、李毅、尹以瑞、陈贵元5名博士组成。除以上介绍的计算机辅助药物设计及虚拟筛选方向，团队目前研究还集中于两个研究方向：（1）人类疾病相关蛋白的构象控制分子机制研究。该方向以HIV-1 gp120蛋白为对象，通过自由能图谱构建的方法研究了gp120分子的热力学和能力学性质，研究结果有力促进了人们对HIV-1病毒侵染机制以及免疫逃避机理的理解（图2）；（2）滇西北极端环境酶的生态环境适应机制研究。该研究方向前期的研究结果表明了水分子对蛋白质的动力学性质有决定性的影响，进而对蛋白质的极端温度适应性也具有重要影响（图3）。

图2 HIV-1 gp120 蛋白不同构象状态分布特征（Li Yi, et al.，BBA–Biomembranes，2020，1862（2），183217）

图3 嗜冷和常温胰蛋白酶的结构柔性及自由能图谱（引自文献Yang Liquan, et al.，Journal of Biomolecular Structure and Dynamics，2019，doi:10.1080/07391102.2019.1635529）