含氟农药发展概述

潘 军， 吴天赐， 李建国， 吴晶晶

(1. 上海应用技术大学 化学与环境工程学院， 上海 201418； 2. 海利尔药业集团股份有限公司， 山东 青岛 266109)

近年来，由于世界人口数量持续增加、可用耕地面积不断减少、以及人们对食品安全问题日益关注以及环保意识不断增强，改善粮食作物生产成为了亟待解决的问题。既要保证粮食的供给，又要满足环境保护和可持续发展要求[1]。此外，随着农药登记标准不断提高和完善，到目前为止，虽然中国农药创制品种已达到50余种，但获得大面积推广应用的也就10多种。这与世界上已发明的 2 000 余种农药中，获得大面积推广应用的品种只有600多种的情况基本相同[2]。据Phillips McDougall 公司统计，每成功上市1个新农药品种，平均需要筛选16万个化合物，耗资约3亿美元，耗时12年[3]。农药创制之难可见一斑。

新农药的创制方法和策略多种多样[4-11]。其中氟作为一种非常特殊的化学元素，在新农药的创制中获得了极为广泛地应用[12]。一方面由于氟原子与氢原子的范德华半径相近，以氟原子取代化合物中的氢原子，可降低化合物的亲水性，提高脂溶性；另一方面，氟是电负性最强的元素，能改变化合物的电子效应和理化性质，使其生物活性有明显变化[4-12]。近10年来的相关数据显示，在100多种新研发的化学农药中，含氟农药占了近一半，已经成为世界农药产业发展的重点。

如果按照结构将含氟农药进行分类，其可以分为脂肪族氟化合物、芳香族含氟化合物和含氟杂环化合物，其中，脂肪族氟化合物品种较少。随着对含氟农药开发的不断深入，其品种也越来越多，取代形式亦多种多样，以在芳(杂)环上由—CF3取代的品种最多，含—F、—CHF2等取代基团的化合物则相对较少。按照具体作用将含氟农药进行分类，则主要包括含氟除草剂、含氟杀虫剂、含氟杀菌剂3种。本文对近年来开发的含氟除草剂、含氟杀虫剂、含氟杀菌剂作简要介绍。

1 含氟除草剂

早期的含氟除草剂主要是嘧啶类化合物，其次还包括磺酰脲类化合物、异噁唑啉类化合物以及三唑啉酮类化合物等。1994年，南开大学李正名课题组[13]申请了中国第一个创制除草剂化合物专利“新型磺酰脲类化合物除草剂”。近年来，随着研发的深入，新型的含氟除草剂不断出现，含氟除草剂已经成为含氟农药的主流研究方向[14-16]。下面对近几年来新上市的含氟除草剂做简要介绍。

1.1 双氯磺草胺

双氯磺草胺(Diclosulam)，结构式如图1所示,分子式为 C13H10Cl2FN5O3S，是陶氏益农公司研发生产的新型磺酰胺三唑并嘧啶类除草剂。在国内，江苏省的一家企业取得其生产登记。它主要用来防治玉米和水稻田的各种杂草以及处理苗前土壤[16]。

图1 双氯磺草胺结构式Fig.1 The structural of the Diclosulam

双氯磺草胺的作用靶点是植物的分生组织叶绿体，因此也可归类于乙酰乳酸合成酶抑制剂。双氯磺草胺被杂草的根或叶摄取后，会迅速转移至生长点，在分生组织中累积至致死量时，就会通过阻止细胞分裂的方式导致杂草死亡；而在杂草根部的积累量很少[16]。

1.2 HPPD抑制剂类除草剂

在第9批次可能会被批准登记的农药名册中，由青岛清原化合物有限公司自主研发，江苏清原农冠杂草防治有限公司独家登记的新型HPPD(羟基苯基丙酮酸双氧化酶)抑制剂类除草剂:双唑草酮(Diazolone)原药(含量96%，低毒)和环吡氟草酮(Cyclopyflurone)原药(含量95%，低毒)在我国获得首次登记。

1.2.1 双唑草酮

双唑草酮(Diazolone)，结构式如图2所示，分子式为 C20H19F3N4O5S，是中国首次将HPPD 抑制剂类化合物应用到小麦田抗性阔叶杂草的治理上，为麦田抗性禾本科和阔叶杂草治理提供了有效的解决方案[17]。双唑草酮经由内吸传导吸收，阻碍对羟基苯基丙酮酸转化为尿黑酸，从而导致杂草体内的生育酚及质体醌的合成受到影响，甚至还会导致类胡萝卜素无法正常合成，叶片出现明显发白现象(是抗性风险最小的除草剂作用机制之一)[18]。

图2 双唑草酮结构式Fig.2 The structural of the Diazolone

双唑草酮作为除草剂广谱、高效，且与当前常用的各种抑制剂类除草剂以及激素类除草剂之间不存在交互抗性，可复配使用，同时，双唑草酮对环境友好，可用于防治玉米田中的阔叶杂草，尤其对马齿苋、猪殃殃等有惊人的效果[18]，可在无人机喷雾中使用。

1.2.2 环吡氟草酮

环吡氟草酮(Cyclopyflurone)，结构式见图3，分子式为 C20H19ClF3N3O3。环吡氟草酮是全球首次将HPPD 抑制剂类化合物应用到小麦田抗性禾本科杂草的治理上[17,19]，作用机制与双唑草酮相似，可以有效防除抗性和多抗性杂草，对马唐、白草等禾本科杂草尤其有效[19]，且与当前的除草剂不会出现相互拮抗作用，可以配合使用。2018年，青岛清原化合物有限公司凭借环吡氟草酮的创制，获得了第十一届中国农药工业协会农药创新贡献奖一等奖的荣誉。

图3 环吡氟草酮结构式Fig.3 The structural of the Cyclopyflurone

1.3 氯氟吡啶酯

由于激素类除草剂一般都具有良好的吸收和传导能力，且具有成本低、见效快、除草谱广，能用于多种耕种体系以及不易产生抗性等特点，其在除草剂中占有重要地位，得到广泛使用。近年来新上市的新型激素类除草剂-氯氟吡啶酯，属于芳基吡啶甲酸酯类除草剂[20]，作用机理新颖，具有用药量低、对环境友好的特点，因此是防除抗性杂草的“新良药”[21]。

氯氟吡啶酯(Florpyrauxifen)，结构式见图4，分子式为 C14H11Cl2FN2O3。氯氟吡啶酯具有内吸性，可被杂草的根部和叶茎吸收，经导管和筛管传输并累积在分生组织，从而起到除草作用[22]。氯氟吡啶酯对麻黄科、三白草科、藜科杂草等都有很好的除草效果[20]，同时对环境非常友好，对水稻和水中生物具有极高的选择性，是所有除草剂中对水生生物伤害最小的农药之一，特别适用于防除水葫芦等水生杂草。

图4 氯氟吡啶酯结构式Fig.4 The structural of the Florpyrauxifen

1.4 嘧啶二酮

Tiafenacil是韩国LG化学旗下农化子公司福阿母韩农推出的全新的嘧啶二酮类非选择性除草剂[23]，属于原卟啉原氧化酶(PPO)抑制剂类除草剂，分子式为C19H18ClF4N3O5S,结构式见图5[24]。Tiafenacil作为一种新有效成分，于2013年2月获得ISO通用名， 2018年2月在韩国获准登记，用于苹果及非作物用途，随后，其产品于2018年3月上市，这是该有效成分在全球首次上市。

据韩国公司介绍，原卟啉原氧化酶是一种参与叶绿素生物合成过程的酶，而Tiafenacil的分子中含有β-氨基酸骨架的酰胺和脲嘧啶结构,能够以植物细胞的叶绿素为作用点，通过抑制叶绿素生物合成过程中的原卟啉原氧化酶来发挥作用[25]。因此Tiafenacil的抗菌谱广且作用迅速，对草甘膦抗性杂草如豚草属、铁苋菜、鸭跖草等都表现出优异的防治效果[26]。

图5 Tiafenacil结构式Fig.5 The structural of the Tiafenacil

2 含氟杀虫剂

含氟杀虫剂是很重要的一类杀虫剂，大多数效果好、用途广的杀虫剂都含有至少1个氟原子。常见的含氟杀虫剂主要包括拟除虫菊酯类杀虫剂、苯甲酰脲类杀虫剂、以及一些近几年来新开发的新品种含氟杀虫剂。下面选取了最具代表性的几种进行介绍。

2.1 氟吡呋喃酮

2018年，我国发布的第9批次可能会被批准登记的农药名册中，拜耳研发的氟吡呋喃酮(Flupyradifurone)原料药在我国第一次得到正规登记。氟吡呋喃酮，分子式 C12H11ClF2N2O2，结构式如图6所示[27]。

图6 氟吡呋喃酮结构式Fig.6 The structural of the Flupyradifurone

氟吡呋喃酮作用靶点是害虫的中枢系统,属于烟碱乙酰胆碱受体调节剂[28]，但是可以不被害虫体内的乙酰胆碱酯酶水解失活，从而导致突触后受体持续开放，导致昆虫神经系统失调，继而崩溃。

该产品化学结构新颖，解决了新烟碱类杀虫剂高蜂毒的问题，且与市面上的新烟碱类杀虫剂几乎没有交互抗性。

氟吡呋喃酮的用途广泛，可用于蔬菜、果树、大豆种子处理以及其他大田作物虫害等的治理，是治理抗性害虫的有效工具[27]。

2.2 氟噻虫砜

新型氟代烯烃类硫醚杀虫剂氟噻虫砜(Fluensulfone)，分子式为C7H5ClF3NO2S2,结构式见图7。与传统杀虫剂相比，氟噻虫砜的使用方法更加便捷，而且对环境也更加友好。

图7 氟噻虫砜结构式Fig.7 The structural of the Fluensulfone

根据最新的试验研究结果显示，氟噻虫砜用途广泛，可以用于茄科作物、瓜类作物、菊科作物及十字花科作物等的综合治理，而且对多种高危害虫都具有良好的防效，如黄曲条跳甲、棉铃虫等。但氟噻虫砜的作用机理尚没有完全确定，根据目前的研究，只能确定氟噻虫砜是一方面是通过在短时间内使线虫麻痹而停止进食，最后不可逆杀死线虫；另一方面是减少线虫卵的孵化、降低幼虫的成活率，而减少线虫的数量[29]。

2.3 苯并噁唑

Oxazosulfyl，分子式为C15H11F3N2O5S2,结构式见图8，是由日本住友化学株式会社最新研究开发的首个苯并噁唑类杀虫剂。其结构类型属于苯并噁唑类，但其分子中含有的乙磺酰基吡啶片段[30]，通常以磺酰脲部分广泛存在于农药中[31-32]。Oxazosulfy主要应用于防控水稻病虫害，2019年上半年提交登记申请，有望2020年面世，但其作用机理目前尚不清楚[33]。

图8 Oxazosulfy结构式Fig.8 The structural of the Oxazosulfy

2.4 Acynonapyr

Acynonapyr 是日本曹达株式会社开发的一种具有环胺骨架的新型杀螨剂，结构式见图9，分子式为 C24H26F6N2O3。该剂具有独特的作用机制，其作用于抑制性谷氨酸受体，干扰害螨的神经传递，导致害螨行动失调，最终杀灭害螨，对危害蔬菜、果树和茶树的多种螨类都具有良好的防治效果，并且可用于防治对现有杀螨剂产生抗性的某些害螨[34-35]。Acynonapyr是一种具有新颖作用机制的杀螨剂，其作用广泛、起效快、杀虫效果明显，有望成为害螨综合治理的一个有力工具。Acynonapyr 目前已在日本提交了登记申请，处于试验阶段，将于2020年上市。

图9 Acynonapyr结构式Fig.9 The structural of the Acynonapyr

2.5 吡啶基吡唑

Tyclopyrazoflor是陶氏益农公司开发的吡啶基吡唑类杀虫剂，分子式为C16H18ClF3N4OS,结构式见图10，可用于烟粉虱、盲椿象等的防治[36]。Tyclopyrazoflor与现有的鱼尼汀类杀虫剂相比，酰胺基部分存在较大的差异，属于结构比较新颖的杀虫剂。经过查询资料可知，陶氏益农从2013年至今一直在围绕该产品进行大量专利申请，但其具体上市时间及作用机理目前尚不清楚[36]。

图10 Tyclopyrazoflor结构式Fig.10 The structural of the Tyclopyrazoflor

2.6 Benzpyrimoxan

Benzpyrimoxan 是日本农药株式会社开发的一种新颖杀虫剂，主要用于飞虱的防治，对传粉昆虫和有益节肢动物等非标靶生物影响小，结构式见图11，分子式为C16H15F3N2O3。田间生物学研究表明Benzpyrimoxan对环境友好，施用后害虫不会再度猖獗，其具体作用机制不明，但研究发现，Benzpyrimoxan对抗主要化学杀虫剂(氟虫腈、醚菊酯、噻嗪酮、吡虫啉等)类别的飞虱亦具有较高活性，说明该剂具有不同的作用机制，可用于防治对现有杀虫剂产生抗性的害虫。众所周知，由于飞虱的爆发性和抗性进化速度快，对于其的防治一直是一项艰巨的任务， 而Benzprimoxan的出现则有望为水稻生态系统中的飞虱危害提供一个有效的解决措施[37]。

图11 Benzpyrimoxan结构式Fig.11 The structural of the Benzpyrimoxan

3 含氟杀菌剂

与含氟农药相比，含氟杀菌剂的发展较为缓慢。随着世界范围内三唑类杀菌剂的广泛使用，含氟三唑类杀菌剂也应运而生。1995年沈阳化工研究院申请了氟吗啉的专利“含氟二苯基丙烯酰胺类杀菌剂”[38]，成为了中国第一个创制的含氟杀菌剂。但近年来的研究发现，唑类杀菌剂的抗性问题日益严重，而且可能会影响人类的激素水平，甚至有可能会被判定为会干扰内分泌的物质，因此唑类杀菌剂的市场面临严重挑战，开发新一代的唑类杀菌剂成为亟待解决的问题[39]。

3.1 氯氟醚菌唑

氯氟醚菌唑(Mefentrifluconazole)，结构式见图12，分子式C18H15ClF3N3O2，是巴斯夫公司研发的新一代广谱、内吸型三唑类杀菌剂，于 2016 年3 月向欧盟提交了登记资料。与老一代唑类杀菌剂不同，氯氟醚菌唑结构上的最大特点是含有异丙醇结构，具有显著的生物活性，能够有效控制菌株转移，减少病菌突变，可用于玉米、水稻等大田作物和茄子、苹果等经济作物的病害防治，且对环境友好[39]。

图12 氯氟醚菌唑结构式Fig.12 The structural of the Mefentrifluconazole

3.2 苯并烯氟菌唑

苯并烯氟菌唑(Benzovindiflupyr)，分子式为C18H15Cl2F2N3O, 结构式见图13,是由先正达研发的用处广泛的叶用杀菌剂，属于吡唑酰胺类杀菌剂[40]，可通过影响病菌的能量代谢以及生长过程，使得病菌死亡，达到杀菌效果。该杀菌剂具有起效快、作用时间长、抗菌谱广特点，且与常用的杀菌剂无交互抗性，可以复配使用[41]。对于各种农作物、花卉和草坪的常见病害有明显防效作用，特别对水稻青粉病、玉米大斑病及纹枯病有特别明显的效果，同时对大豆的霜霉病也有明显疗效。

图13 苯并烯氟菌唑结构式Fig.13 The structural of the Benzovindiflupyr

3.3 氟噻唑吡乙酮

氟噻唑吡乙酮(Oxathiapiprolin)，结构式如图14所示，是杜邦公司研发的第1个异噁唑啉类杀菌剂。其作用机制独特，在极低的用量下，对病原菌生命周期中的多个阶段皆有效，且作用快速，对卵菌纲病害表现出卓越的防效，尤其对由致病疫霉引起的马铃薯晚疫病有特效[42]，同时其内吸传导效果优良，具有防水功能，可在雨天使用。但作用靶点单一，又使其具有中高水平抗性风险，因此可将其和灭克、霜霉威、多菌灵等配合使用或轮流使用，避免细菌产生耐药性，可以增长农药的有效性。

图14 氟噻唑吡乙酮结构式Fig.14 The structural of the Oxathiapiprolin

3.4 氟唑菌酰羟胺

氟唑菌酰羟胺(Pydiflumetofen),分子式为C16H16Cl3F2N3O2，结构式见图15，是先正达开发的最新一代SDHI类杀菌剂中的重磅产品。2017年，氟唑菌酰羟胺正式登记进入市场，先正达预估其一年的最高销售额可能达到或超过7.50亿美元。

图15 氟唑菌酰羟胺结构式Fig.15 The structural of the Pydiflumetofen

该杀菌剂具有广谱、起效快的特点，可用于各种农作物的病害防治，尤其对叶斑病和白粉病活性最高，同时还首次用于治疗由杆状菌引起的作物病害，如青枯病等[43]。

3.5 Fluoxapiprolin

Fluoxapiprolin是拜耳公司开发的一种异噁唑杂环类杀菌剂，分子式为C25H24ClF4N5O5S2,结构式见图16，其分子中含有噁唑、吡唑和噻唑环的结构，与杜邦公司开发的Oxathiapiprolin极为相似，仅在吡唑环和苯环上有少许区别[44]。

图16 Fluoxapiprolin结构式Fig.16 The structural of the Fluoxapiprolin

Fluoxapiprolin 为外消旋体，其R-体和S-体几乎拥有同样的生物活性，对霜霉病有着卓越的效果，但其作用机制目前尚不清楚。

4 结 语

总的来说，氟原子的特殊理化性质，使得氟取代的基团和中间体一直以来都是新农药研发过程中不可忽视的重要组成部分。通过对结构式的观察，含氟芳环、含氟杂环化合物(嘧啶、吡啶、三唑等)拥有绝对优势，是首要考虑的母体结构之一[45]；三氟甲基和单氟原子取代也是新农药创制中常见的氟引入方法。除此之外，二氟亚甲基基团在含氟农药中则相对少见，而本课题组一直致力于α，α，α-二氟碘苯乙酮等含氟砌块及其衍生物的研究，如果将此类研究的成果注入到含氟新型农药的开发进程当中，这将是一个充满机遇和挑战的研究方向。对于新农药创制人员来说，不论是引入三氟甲基、单氟原子还是二氟亚甲基等含氟砌块，不同的含氟基团对化合物的结构性质和活性都必然会产生不同的效果。在我们已完成的工作中，已经证明可以通过自由基加成、Suzuki偶联等方法很好地将二氟亚甲基引入药物分子中，能明显提高药物的生物利用度[46-47]。因此，如果能找到合适的底物，那么在农药中引入二氟亚甲基等，可能开发出更多的新型高效含氟农药，为含氟农药的发展开辟出新的方向。