中医体质可调论应用于卵巢癌防治的探索性研究<br/>——基于34例卵巢癌患者体质类型与糖类抗原CA199、CA125的相关性分析*

中医体质可调论应用于卵巢癌防治的探索性研究
——基于34例卵巢癌患者体质类型与糖类抗原CA199、CA125的相关性分析*

2020-07-01韩凤娟

天津中医药大学学报 2020年3期

沈影，韩凤娟，2

（1.黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院妇科，哈尔滨 150040）

卵巢癌是当前极其严重的妇科生殖系统恶性肿瘤之一，严重威胁到女性的健康与生命。随着“中医体质学”被提出，近年来，基于中医体质学和中医“治未病”思想探讨中医体质与卵巢癌发病关系的研究逐渐增多，并取得了一定的成果。然而，目前基于中医体质学的卵巢癌发病研究情况，主要是研究某种特定的偏颇体质与卵巢癌发病存在相关性，而如何将中医体质可调论应用于卵巢癌发病的防治，却尚未获得深入的分析。

1 文献综述与研究猜想

1.1 中医体质及其卵巢癌的相关性研究中医体质学认为，体质是指在先天禀赋和后天获得的基础上所形成的形态结构、生理机能和心理状态方面综合的、相对稳定的固有特质，这种特质反映在生命过程中的某些形态特征和生理特性方面，对自然、社会环境的适应能力和对疾病的抵抗能力方面，以及发病过程中对某些致病因素的易罹性和病理过程中疾病发展的倾向性等方面[1]。而“体质可分论”“体病相关论”和“体质可调论”则是中医体质学的3个关键科学问题，构建了中医体质研究的总体框架[2]。

根据体质可分论，中医体质分为平和质、气虚质、阳虚质、阴虚质、气郁质、血瘀质、痰湿质、湿热质和特禀质9种不同的体质类型，反映出不同人群的个体特征[2]。根据体病相关论，由于遗传背景差异，不同个体的体质特征与许多特定疾病的产生有密切关系，个体体质的差异性对某些致病因素有着易感性或倾向性，成为某些或某类疾病发生的基础[2]。在这里，除平和质之外，其余8种体质均属偏颇体质，而偏颇体质之人，其虽无明确的疾病，但呈现阴阳、气血、津液相对失衡的亚健康状态[2]。根据体质可调性，体质的稳定性是相对的，在整个生命过程中会因受到内外环境的各种后天因素影响而发生变化，具有动态可变性[2]。如此一来，就有可能通过药物或其他相关治疗方法纠正机体阴阳、气血、津液失衡等，调理与干预偏颇体质，降低某种体质对某些或某类疾病发生的易感性[2]。

卵巢癌属于中医的“癥瘕”范畴，是一种妇科常见病。当前的中医体质学研究表明，体质类型为血瘀质、阳虚质、气虚质、气郁质以及痰湿质的女性，容易罹患卵巢癌[3-6]。以血瘀质为例，学界认为，血瘀质的女性有血瘀内阻的病理基础，机体气血运行存在障碍，从而使得“癥瘕”或“卵巢癌”发生率更高[7]。薛辉[5]在长期的临床观察与研究中发现，血瘀质为女性肿瘤发生的易感体质。钟伟兰等[6]在研究女性恶性肿瘤患者时，发现患者多表现为血瘀质。谢伟[8]对女性恶性肿瘤进行体质学研究发现，恶性肿瘤组血瘀质所占比例要高于良性肿瘤组。

由以上可见，“体质可分论”与“体病相关论”已经被广泛应用到卵巢癌的中医学研究中，而“体质可调论”则较为鲜见。究其原因，当前的文献主要是分析某种偏颇体质与卵巢癌的相关性，但现实中却很少会存在仅拥有单一体质的个体。有研究表明，中国的偏颇体质者，往往同时具备2种或2种以上的偏颇体质特征[9-10]。换言之，兼夹体质的普遍存在，使得中医体质作用于卵巢癌发病的机制变得更加复杂，单纯研究体质与卵巢癌发病的相关性，难以对这种机制深入解释，从而制约了中医体质可调论在卵巢癌防治应用上的可操作性。

1.2 西医基于微观因子的卵巢癌病因假说尽管卵巢癌的发病率逐年上升，但直至目前，卵巢癌发病的确切原因尚未清楚。对此，西医学的研究提出了多种假说，如遗传因素、免疫因素、内分泌因素、激素、肿瘤基因、环境和生活方式等等。

例如，从遗传因素来说，基于荷兰北部的1项卵巢癌家族史研究发现，携带了乳腺癌易感基因1（BRCA1）和乳腺癌易感基因2（BRCA2）的家族比未携带这两种基因的家族有更高的卵巢癌发病风险[11]。从免疫因素来看，人体免疫功能失调与卵巢癌发病有着密切的联系，当人体免疫力下降，肿瘤细胞就有机会不断繁殖生长和转移[12]。而从激素因素而言，雌激素可以增加卵巢的上皮细胞增殖，从而导致卵巢的癌变[13]。由此可见，诸如基因、分子、细胞以及激素等“微观因子”，占据了西医学卵巢癌发病原因假说的主体地位。通过借助现代科研设备，研究者往往通过实验研究与分析，从这些微观因子来揭示卵巢癌的发生与发展过程。

然而，尽管通过微观因子的研究，西医学能够对卵巢癌的病因病理作出深入的解释，但治疗手段尚未因此而获得更为有效的改进，相应的药物对患者的毒副作用也较为明显。例如，目前的主要治疗方法仍然是外科手术，结合辅助化疗、放疗以及免疫治疗等手段。卵巢癌早期，单纯的手术可以奏效，中晚期的卵巢癌则常因对化疗药物的耐药性而预后较差[14]。近年来针对微观因子的分子靶向治疗虽然开始得到应用，但临床试验结果显示，此类药物会引起高血压、血栓以及胃肠穿孔等不良反应[15]。究其原因，是由于卵巢癌的发病机制过于复杂，仅从1种或少数几种微观因子进行研究和治疗，会存在一定的局限性。

1.3 研究猜想：中医体质作用于卵巢癌发病的微观机制随着复杂性科学理念逐渐成为科学发展的主流理念，学界与实务界已经逐渐认识到，对于复杂系统，要从整体上把握其功能状态[16]。西方医学界提出了要建立“功能整体性医学”的设想，而中医体质学正是从整体功能状态角度揭示疾病在人体内发生、发展和调节控制规律的学科，客观上架起了中西医从理论上结合的桥梁[16]。在这样的背景下，基于现有研究，能否从一个更为综合的角度，整合中医体质学与西医的微观因子假说来研究卵巢癌发病的病因病理，从而使“中医体质可调论”得以应用到卵巢癌的防治当中呢？

自从中医体质学被提出之后，研究人员已经应用生物化学、免疫遗传学、生物物理学、代谢组学、基因组学、蛋白组学等实验方法，对中医体质进行了探索性研究[17]。有学者指出，通过将9种体质放在同一实验条件下综合分析，以平和体质为对照组进行全基因表达谱检测，从脱氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）、蛋白质等不同水平开展研究，是可以揭示出中医体质类型的微观机制[18]。Wu等[19]通过人类基因组表达谱研究，发现阳虚质、阴虚质和痰湿质具有区别于平和质的独特基因表达谱。殷玉婷[20]通过对寒热体质大鼠转化受体电位阳离子通道亚家族V成员1（TRPV1）通道表达的研究，表明寒、热体质大鼠大脑皮质中TRPV1通道mRNA、蛋白表达及热痛阈均存在差异。王丽萍[21]对冠心病血瘀证遗传特征及其体质影响进行了研究，证明其与体质特征的相关性。

由以上可见，中医体质作为一种宏观的人体特质，同样是以遗传基因、细胞和分子之类的微观因子作为生物学基础。照此推理，如果说某种偏颇体质容易引致卵巢癌，实质上就是某种偏颇体质所依存的“微观因子”容易导致卵巢癌的发生。鉴于“中医体质可调论”，可以做出进一步推理，即当尝试对某种偏颇体质采取相应的干预措施，使其发生有利于健康方向的改变，甚至是治疗由这种偏颇体质所引致的卵巢癌，实际上就是通过作用于这种偏颇体质的“微观因子”，改变其结构或调节其表达，从而实现干预的目的。

中医体质学方面的研究已经证明特定的偏颇体质更有可能导致女性罹患卵巢癌[3-6]，而中医体质学与西医的实验研究则证实了体质与卵巢癌均以特定的微观因子及其集合作为存在的客观基础[11-13，17-21]。通过前述推理可以看到，将偏颇体质与卵巢癌联系在一起的，很有可能就是介乎两者之间的微观因子。那么，可以猜想，只要能够证明某种与卵巢癌发病相关的微观因子和某种与卵巢癌发病相关的偏颇体质存在相关性，就有可能从微观水平上对中医体质作用于卵巢癌的机制作出解释。更重要的是，如果这样的猜想能被证明，就有可能使得“中医体质可调论”在卵巢癌发病的防治上具有了可操作性。

基于以上推导，令 MF（Microscopic Factor）表示微观因子，C（Constitution）表示中医体质，a 表示微观因子MF与中医体质C的相关系数，e表示误差项，可以建立如下函数关系式：MF=a·C+e。

2 研究设计与统计结果

2.1 研究设计

2.1.1 样本数据来源首先，卵巢癌患者作为本文的研究对象，其研究样本主要收集于2015年3月—9月哈尔滨医科大学第三附属医院妇科病房。其中，样本的选择标准如下。

纳入标准：1）经病理检查证实为卵巢癌的卵巢肿瘤患者。2）年龄大于或等于18岁。3）自愿参加本次研究的卵巢癌患者。

排除标准：1）重要脏器有严重的功能障碍者。2）肿瘤细胞向中枢神经系统转移者。3）合并其他肿瘤的患者。

终止或退出标准：1）调查过程中不愿再继续参与者。2）病历资料不全者。

卵巢癌的诊断标准：经细胞学、手术或穿刺等病理手段结合超声等辅助手段确诊为卵巢恶性肿瘤。

除却病历不全者、中途终止接受调查者以及未能获得病理分析者，剩余34位患者，符合了统计调查中样本大于等于30的要求[22]。

其次，对卵巢癌患者体质的数据收集，主要基于《中医体质分类与判定》中的“中医体质分类和判定表”，通过对患者采用“结构式访谈”的调查方式进行填表。

再次，对卵巢癌患者微观因子的数据收集，主要基于医院关于患者血清标本的检验报告单。检验所采用的仪器是全自动发光化学免疫分析仪，型号为“Abbott i2000.Roche601”，检测方法是“化学发光”，获得癌胚抗原（CA）199和CA125的数值。

最后，对于收集到的数据，用Cni（n=1，2，3…，i=1，2，3…）来表示“中医体质分类和判定表”中每个体质类型下的问题，每个体质类型下的问题分别有6～8个。例如，C11表示体质类型1中的第1个问题，而C93则表示体质类型9中的第3个问题。其中，Cn（n=1，2，3…）代表不同的体质类型，C1～C9依次是阳虚质（C1）、阴虚质（C2）、气虚质（C3）、痰湿质（C4）、湿热质（C5）、血瘀质（C6）、特禀质（C7）、气郁质（C8）以及平和质（C9）。由于匿名需要，所有的患者统一使用“患者+序号”来表示。

2.1.2 测量模型对于统计分析所使用到的实际测量模型，文章是基于以下两方面考虑进行构建：一方面，由于本研究的数据主要来源于临床观察，而非实验室研究，因此，对于作为因变量的微观因子MF，只能采用CA199和CA125这两个检测值作为替代变量，这两个糖类抗原已经被证明是与卵巢癌高度相关的。另一方面，相对于单一的体质类型，兼夹体质是普遍存在于现实当中的。例如，有调查研究发现，随着年龄的增加，体质的构成情况亦逐渐变得复杂[23]。还有研究通过进行了数千例乃至上万例的流行病学调查发现，两种乃至两种体质兼夹的情况占据了主要比例[10，23-24]。换言之，样本中的34位卵巢癌患者很有可能是属于兼夹体质，而非单一的某种偏颇体质。如果使用9种体质分类作为自变量，很有可能无法深入解释中医体质与卵巢癌发病的作用机制。

为此，文章使用体质分类的调查问题Cni而非体质类型Cn作为自变量，然后，分别以两个糖类抗原CA199和CA125作为替代MF的因变量，由此可到以下两个测量模型。

其中，ani是Cni的相关系数，e1是测量模型1的误差项，e2是测量模型2的误差项，∑aniCni表示所有自变量的和。

2.2 统计方法本研究使用统计软件SPSS 23.0进行数据处理。卵巢癌患者的一般资料采用描述统计分析。测量模型1和测量模型2进行多元线性回归分析，分别以CA199和CA125作为因变量，以体制调查问题为自变量，P＜0.05说明相关系数具有统计学意义。

2.3 统计结果

2.3.1 体质类型的描述统计结果虽然平和质分数60分以上的患者有3人次，然而，如果要判定中医体质类型属于平和质，需要其他体质分数小于30，而要判定中医体质类型倾向于平和质，则需要其他体质分数小于40。见表1。在这里，平和质的判定条件无法满足。把34位患者的体质分类情况进行了汇总。见表2。

2.3.2 测量模型的回归分析结果与模型修正首先，对于以CA199为因变量的测量模型1，一方面，其调整后的R2为0.999，方差分析的F统计量值为879.420（P=0.025），表明回归方程的整体拟合程度较好；另一方面，容差分析表明测量模型1存在多重共线性，导致其自变量有一部分的相关系数具有统计学意义（P＜0.05），一部分的相关系数不显著（P＞0.05），还有一部分被剔除出模型。

其次，对于以CA125为因变量的测量模型2，一方面，调整R2为0.682，其方差分析的F统计量为3.216（P=0.419），表明回归方程的整体拟合度非常不足。另一方面，测量模型2中各个变量的回归系数全部不显著，且容差分析表明其同样存在多重共线性的问题，有变量被剔除出模型。

最后，由于测量模型2不仅存在多重共线性，而且模型的整体拟合度非常不足，回归分析后的自变量相关系数全部不显著，因此，不对测量模型2做进一步的处理。而对于测量模型1，虽然存在多重共线性，但模型本身的整体拟合度很高，并且回归分析后的一部分自变量相关系数相当显著，为此，本研究对测量模型1做了进一步的处理，通过剔除导致多重共线性和相关系数不显著的变量后，形成了修正后的测量模型1，并再次进行了回归分析，分析结果见表3和表4。

表1 卵巢癌患者的体质类型

表2 34位患者的体质分类情况汇总人次

表3 修正后测量模型1的方差分析

表4 修正后测量模型1的回归系数

对于修正后的测量模型1，其调整后的R2为0.819，并由表3可见，其F 统计量为10.327（P＜0.05），因此，模型的整体拟合度是非常高的。而从表4可见，除了常数项外，各个变量在回归分析后的相关系数均十分显著。

3 讨论

3.1 中医体质分类的理念与体质兼夹性有学者指出，中医体质学原理是基于对人体复杂性存在的合理性解释之上的，演绎着整体性、系统性、非线性和突变性等复杂性特征。因此，如果忽略了一体中的其他偏颇体质，那么，对于这个整体系统的认识就有可能是不完整的，甚至是错误的。

在自然科学中，最为著名的一种模型就是物理学研究中的“质点”，即有质量但不存在体积或形状的点，用来代替物体而进行物体的运动研究，是一个理想化模型，实际上却并不存在。自然科学正是借助这种理想化模型之类的分析结构对事物做出了有意义的研究。基于这样的理想化模型，学者们逐步构建出越来越接近实际的解释工具，深化了对社会现象或自然现象的解释。

从这样的角度来看，文章认为，这9种中医体质类型就是一个人类体质模型，这样的模型使得体质分析与研究成为可能，并能够为之构建理论，乃至将其应用到实际的疾病诊断和治疗当中。而兼夹体质，则是在这9种中医体质类型的研究基础上，对人体体质现象进行的更贴近于实际的、更符合人体复杂性整体系统的“模型构建”。中医体质学研究正是需要通过这样的建构与解构、再建构与再解构过程而获得发展和完善。

3.2 微观因子的部分中介效应虽然现有文献已经证明特定的中医体质与卵巢癌发病有相关性，以及特定的微观因子与卵巢癌发病有相关性，并且也证明了中医体质是以微观因子作为存在基础的[3-6，11-13，17-21]。本文的微观因子中介机制模型正是以此作为建立依据的。但是，从修正前的测量模型1和测量模型2的回归分析结果比较来看，CA199可能反映了中医体质与卵巢癌发病的微观机制，而CA125对中医体质与卵巢癌发病之间关系的解释力则并不显著。这表明，虽然中医体质可能是通过特定的微观因子而与卵巢癌发病产生关联，但并不能将所有的微观因子都归属到这一解释链条当中。

虽然CA199与CA125只是用来检测卵巢癌的糖类抗原指标，他们本身并非卵巢癌发病的原因，但他们确实又与卵巢癌发病紧密相关。当把这两种微观因子作为因变量时，在文章的研究样本下，并非两种微观因子都与体质问题有显著的相关性。从而本文的研究仅能说明微观因子在中医体质与卵巢癌发病之间的关系中，有可能起到部分中介效应的作用。也就是说，特定的中医体质，如血瘀质、阳虚质、气郁质，乃至兼夹体质等，与卵巢癌发病虽然有相关性，但中医体质很有可能仅是解释了卵巢癌发病的部分原因，但卵巢癌发病的复杂性却不一定能够通过中医体质而获得全部解释。

3.3 体质可调论在卵巢癌防治中的意义有研究指出，当今医学模式正在从疾病医学向健康医学转化，强调预测性、预防性、个体化和参与性。这种医学模式的转向与中医的“治未病”思想不谋而合，而中医体质学及其所建立的体质分类思想则为健康医学模式找到了新的切入点，这体现在中医体质学的“体质可调论”上。

然而，正如前文所讨论的，单一体质更多的是一种源于中医对人体进行分析的理念或理想化模型，而兼夹体质才是普遍存在的现实情况。现有研究发现，许多疾病伴随着兼夹体质[23-24]。本文的研究也印证了这一点。

正因为如此，本文并没有以体质类型作为自变量，而是以体质调查问题作为自变量。为了更好地做出说明，这里把修改后的测量模型1的完整表达式呈现如下，其中，E是修正后的测量模型1的误差项。

修正后的测量模型 1：CA199=-0.748·C17-0.585·C26-0.371·C27-0.473·C36+0.267·C37+0.332·C47-0.613·C52+0.434·C53+0.522·C56-0.265·C61+0.750·C62-0.407·C65+0.289·C71+0.465·C72+0.268·C82+0.660·C85+E。

从修正后的测量模型1及其回归分析可见，这些体质调查问题与CA199有着显著的相关关系。假设这个测量模型是在理想的情形下得以建立，即不需要使用临床检测指标作为替代变量，并且能够有着大量的、能够形成对照组的研究样本，那么，就可以从模型中获知中医体质是如何作用于能够导致卵巢癌发病的相关微观因子。更进一步，当尝试通过对偏颇体质进行调整的时候，实际上就是根据模型中自变量与因变量的相关关系进行有目的的调整，而调整的效果则可以通过检测因变量的变化来进行评估。

进一步设想，假如：1）能够找到所有与卵巢癌发病相关且与相应中医体质相关的微观因子，然后针对这些微观因子一一构建起如同修改后的测量模型1那样的方程式，形成一个中医体质与卵巢癌发病的微观因子中介机制方程组。2）在中医体质量表的基础上，寻找到所有与卵巢癌发病相关且有相应微观因子的中医体质调查问题集，进一步通过因子分析、主成分分析或聚类分析，构建出一个卵巢癌发病的中医体质类型集。那么，将中医体质可调论应用到预防卵巢癌的中医“治未病”思想，将可能更具操作上的可行性。

总言之，修改后的测量模型1的最重要意义，在于表明了宏观上的偏颇体质调整方向是可以精细化的，同时，又可以通过对微观因子的检测来评估调整效果，从而有可能实现中西医在理论研究和临床实践上防治卵巢癌发病的深层次结合。

3.4 研究的不足由于在临床实践的观察和思考过程中，笔者团队发现了中医体质与卵巢癌发病之间的因果关系，很有可能通过以微观因子作为中介变量而得以实现更为深入的理解，因而有了本文的研究。但可以看到本文的不足也相当明显。

第一，样本量相对较少。在当前的有限条件下，未能够接触到大量的卵巢癌患者。而且，由于卵巢癌患者及其家属的心情低落，并非所有的患者都能够自愿地接受作者的访谈。第二，缺乏对照组。文章的研究涉及到微观因子，这个变量并非单纯的中医体质问卷调查可以获得的，而是需要进行实验室分析或医院的病理分析。在这样的需求下，招募健康者进入到本研究是相当困难的，从而在整个研究中缺少了对照组的微观因子数据。第三，使用替代变量。文章预期引入模型中的微观因子，应当是源自实验室，例如，样本个案中的对应基因组、免疫细胞或激素等数据。但在这里，本文仅仅能够利用医院检测卵巢癌或其他恶性肿瘤的临床指标作为微观因子的替代变量。正因为如此，文章并没有对模型中的相关系数数值或正负号进行过多论述。通过这些替代变量，笔者主要是对本文的猜想做出了初步的探索性研究，为后续的研究提出一个可行的分析方法。