白头翁汤加减对溃疡性结肠炎的疗效及部分机制研究

魏永辉 陈子豪 曹丽颖 李文浩 蒋亚军 李淑娟

摘要 目的：探討白头翁汤加减对溃疡性结肠炎（UC）疗效及部分作用机制。方法：选取2018年2月至2019年1月唐山市中医医院收治的大肠湿热型UC患者130例作为研究对象，按照住院号单双分为对照组和观察组，每组65例，对照组美沙拉嗪肠溶片治疗，观察组加用中药汤剂白头翁汤加减，均治疗4周。比较2组患者临床疗效及炎性反应因子等指标变化情况。结果：1）2组治疗后腹泻、腹痛、黏液脓血、里急后重、五心烦热、总分较治疗前均显著下降（P<0.01），且观察组下降幅度均高于对照组（P<0.05）。2）2组患者治疗后白细胞介素-23（IL-23）、IL-17、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、CD8+、肠镜评分、DAI、改良Mayo评分较治疗前均下降（P<0.05），NK细胞、CD4+/CD8+较治疗前均升高，且观察组改善幅度均优于对照组（P<0.05）。3）对照组显效率44.62%、总有效率83.08%，观察组显效率60%、总有效率92.31%，观察组显著优于对照组（P<0.05）。结论：白头翁汤加减能通过调节UC的IL-23/IL-17轴平衡，从而发挥改善机体免疫功能，抑制肠道炎性反应，最终提高疗效和改善生命质量。

关键词 白头翁汤;溃疡性结肠炎;炎性反应因子;T淋巴细胞亚群;生命质量;中医症候积分;疗效

Study on the Therapeutic Effect and Partial Mechanism of Baitouweng Decoction on Ulcerative Colitis

WEI Yonghui1，CHEN Zihao2，CAO Liying2，LI Wenhao2，JIANG Yajun2，LI Shujuan3

（1 Department of Anorectal，Tangshan Hospital of Traditional Chinese Medicine，Tangshan 063000，China; 2 North China University of Technology，Tangshan 063000，China; 3 Department of Pharmacy，Tianjin First Central Hospital，Tianjin 300192，China）

Abstract Objective：To explore the curative effect and partial mechanism of modified Baitouweng Decoction in the treatment of ulcerative colitis（Ulcerative Colitis，UC）.Methods：A total of 130 patients with UC of damp-heat type of large intestine were randomly divided into a control group（n=65）and an observation group（n=65）.The patients in the control group were treated with mesalazine enteric-coated tablets，and those in the observation group were treated with Baitou Weng Decoction for 4 weeks.The changes of clinical efficacy and inflammatory factors and other indexes were compared between the 2 groups.Results：1）After treatment，diarrhea，abdominal pain，mucus and purulent blood，acute post-acute weight，five-heart fever and total score in the 2 groups were significantly lower than those before treatment（P<0.01），and the decrease in the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）.2）Interleukin-23（IL-23），IL-17，tumor necrosis factor-α（TNF-α），CD8+，enteroscopy score，DAI and modified Mayo score in the 2 groups after treatment were significantly lower than those before treatment（P<0.05）.NK cells and CD4+/CD8+ were higher than those before treatment，and the improvement in the observation group was better than that in the control group（P<0.05）.3 The markedly effective rate of the control group was 44.62%，and the total effective rate was 83.08%.The markedly effective rate of the observation group was 60%，a nd the total effective rate was 92.31%.The observation group was significantly better than the control group（P<0.05）.Conclusion：Modified Baitouweng Decoction can improve the immune function，inhibit intestinal inflammation，and finally improve the curative effect and quality of life by regulating the balance of IL-23/IL-17 axis of UC.

Keywords Baitouweng Decoction; Ulcerative colitis; Inflammatory factors; T lymphocyte subsets; Quality of life; TCM syndrome score; Curative effect

中图分类号：R256.34文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.24.021

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）是指结肠黏膜非特异性炎性反应，病变侵犯结肠黏膜和黏膜下层，形成糜烂、溃疡。临床表现为反复发作腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重，往往还有不同程度全身症状。目前对该疾病确切病因尚不明确，西医在治疗上以水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂等药物为主，如美沙拉嗪肠溶片，该药物不仅效果好，还可减少不良反应，适合长期服用。虽然现代医学治疗UC有一定效果，但多数存在药物依赖性，一旦停药极易出现复发，这必然影响患者生命质量[1]。而中医是我国特色医学，治疗UC从整体辨证，不仅不良反应低，且从整体上进行，能达到标本兼顾效果。

UC在中醫中属于“泄泻”“脏毒”范畴，古籍曰“夫泄泻者，注下之症也，盖大肠为传导之官，脾胃为水谷之海，或饮食生冷所伤，或暑湿风寒所感，脾胃停滞，则发注于下，为泄泻也”。可见UC是患者自身先天禀赋不足和后天脾胃运化失常基础上受外来邪气所引发。大肠是该疾病发病部位，因湿热之邪内蕴脏腑，久之成毒，湿热毒邪和肠腑相搏，日久血腐肉败成脓，在治疗上宜清热解毒、祛腐生肌[2]，而白头翁汤出自《伤寒论》，由白头翁、黄连、黄柏等组成，具有清热解毒、收涩止痢作用。本次研究就采用白头翁汤化裁治疗UC取得很好效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年2月至2019年1月唐山市中医医院收治的大肠湿热型UC患者130例作为研究对象，按照住院号单双分为对照组和观察组，每组65例，对照组中男36例，女29例;年龄39～51岁，平均年龄（43.45±4.56）岁;病程1.5～4年，平均病程（3.22±0.61）年;中医症状积分平均为（9.45±1.25）分;初发53例、复发12例;结肠镜表现：Ⅰ级18例、Ⅱ级31例、Ⅲ级16例。观察组中男39例，女26例;年龄38～50岁，平均年龄（43.51±4.52）岁;病程1～3.5年，平均病程（3.27±0.64）年;中医症状积分平均为（9.51±1.27）分。初发51例、复发14例;结肠镜表现：Ⅰ级20例、Ⅱ级30例、Ⅲ级15例。2组患者在性别、年龄、病程、中医症状积分、初/复发、结肠镜表现上比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究方案经本院医学伦理委员会审批通过（伦理审批号：38293-004）。

1.2 诊断标准 1）西医诊断标准参考《炎性反应性肠病诊断与治疗的共识意见》进行[3]，有典型临床症状，并结合结肠镜、病理学明确。2）中医诊断标准参考《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗指南（草案）》进行[4]，辨证为脏毒，证型为大肠湿热型。腹泻且黏液脓血便，腹痛里急后重，肛门灼热，舌黄厚且腻，脉滑数，伴有身热、口干苦，小便短赤。

1.3 纳入标准 符合以上诊断标准者;均签署知情同意书;依从性良好。

1.4 排除标准 各种肠炎、肠息肉、肠狭窄、肠梗阻等所致的肠道疾病;对相关药物过敏的过敏体质者;妊娠期、哺乳期患者。

1.5 脱落与剔除标准 随访脱落者;同时参加2个或以上临床研究项目者。

1.6 治疗方法 2组患者均清淡饮食，忌烟酒，同时心理疏导，注意休息，避免过度劳累，对照组予美沙拉嗪肠溶片（葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司，国药准字H19980148）口服，1 g/次，4次/d，连续治疗4周。观察组则在对照组基础上予中药汤剂白头翁汤加减治疗。白头翁汤药物组成有白头翁25 g，秦皮、黄柏、黄连各15 g，白术、地榆、葛根、防风、当归、赤芍各10 g，甘草6 g。另随症加减，如脓血便加白及、败酱草各15 g;腹痛加徐长卿、延胡索各10 g;腹痛便溏加补骨脂、肉豆蔻各10 g;腹泻加柯子、石榴皮各10 g;脾虚加茯苓、薏苡仁各10 g;肝气郁结加香附、柴胡各10 g;脾肾阳虚加肉豆蔻、党参各10 g;阴虚加麦冬、地黄各10 g。以上药物采用全自动煎药机煎煮，取汁400 mL，300 mL分早晚2次服完，每日1剂，连续治疗4周，另外100 mL则保留灌肠，患者取左侧膝卧位，臀部垫高，将药液灌入肠道深处，变换体位1次/10 min，保证药液充分和肠道壁接触，保留60 min，1次/d，连续4周。

1.7 观察指标

1.7.1 中医症候积分比较 比较2组治疗前后中医症候积分变化并比较。症状包括腹泻、腹痛、黏液脓血、里急后重、五心烦热和总分。每个症状根据分别计为0分、2分、4分、6分，分数越高则症状越重[5]。

1.7.2 T淋巴细胞亚群比较 比较2组治疗前后T淋巴细胞亚群变化并比较。检查前日晚餐后禁食，次日清晨空腹抽取静脉血，置于无菌抗凝试管中，运用流式细胞技术检测CD4+、CD8+、NK细胞，并计算出CD4+/CD8+[6]。

1.7.3 炎性反应指标比较 比较2组治疗前、完成治疗后IL-23、IL-17、TNF-α变化并比较。检查前日晚餐后禁食，次日清晨空腹抽取肘静脉血，肝素抗凝，经2 000 r/min，离心半径10 cm，离心10 min，后取上清液，置于-75 ℃保存待检，采用ELISA检测，严格按照说明书进行操作[7]。

1.7.4 生命质量比较 采用IBDQUC特异性量表评估2组治疗前后在生命质量变化并比较，IBDQ量表包括肠道症状、全身症状、情感能力和社会能力等，分数越高则生命质量越好[8]。

1.7.5 相关评分和疗效比较 肠镜评分以黏膜图像评分为准，正常为0分;黏膜图像轻度充血，血管纹理模糊为3分;黏膜图像颗粒样变化为6分，黏膜图像显示溃疡且充血为9分。疾病活动指数（DAI）共有4个项目，每个项目0～3分，总分12分，分数越高则疾病活动度越强。改良Mayo评分包括排便次数、便血、内镜发现，每项0～3分，分数越高则症状越重。

1.8 疗效判定标准 疗效参考《中医病证诊断疗效标准》进行[9]，显效为临床症状体征消失，结肠镜黏膜溃疡面积明显缩小;有效为临床症状体征有所好转，黏膜溃疡面积有所缩小;无效为未达到上述标准者。

1.9 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，本研究所有数据均符合正态分布，用t检验。计数资料用例（%）表示，进行χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者中医症候积分比较 2组患者完成治疗后腹泻、腹痛、黏液脓血、里急后重、五心烦热、总分较治疗前均显著下降（P<0.01），且观察组下降幅度均显著高于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 2組患者炎性反应因子比较 2组患者完成治疗后IL-23、IL-17、TNF-α较治疗前均显著下降（P<0.05），且观察组下降幅度均显著优于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者T淋巴细胞亚群比较 2组患者完成治疗后CD4+、NK细胞、CD4+/CD8+较治疗前均显著升高，而CD8+较治疗前显著下降（P<0.05），且观察组CD4+、NK细胞、CD4+/CD8+升高幅度显著优于对照组，CD8+下降幅度显著优于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者生命质量比较 2组患者完成治疗后肠道症状、全身症状、情感能力、社会能力较治疗前均显著升高（P<0.05），且观察组肠道症状、全身症状、情感能力、社会能力升高幅度显著优于对照组（P<0.05）。见表4。

2.5 2组患者相关评分好疗效比较 2组患者完成治疗后肠镜评分、DAI、改良Mayo评分较治疗前均显著下降（P<0.01），且观察组下降幅度均显著高于对照组（P<0.05）。见表5。

2.6 2组患者临床疗效比较 疗效上对照组显效率44.62%、总有效率83.08%，观察组显效率60%、总有效率92.31%，观察组显著优于对照组（P<0.05）。见表6。

3 讨论

美沙拉嗪肠溶片属于5-氨基水杨酸制剂，能抑制结肠过氧化酶生物活性，阻滞白三烯、前列腺素等合成释放，有效抑制UC结肠黏膜炎性反应，增加IL-10释放量，显著抑制肠道炎性反应，但其有一定胃肠道反应，同时部分患者会过敏，存在头晕头痛不适感，限制广泛运用。

白头翁汤药物组成为白头翁，秦皮、黄柏、黄连，白术、地榆、葛根、防风、当归、赤芍、甘草等。其中白头翁清热解毒凉血，为君药。秦皮性寒，具有清热解毒、收涩止痢;黄柏清下焦湿热，和白头翁配伍能加强燥湿治痢;黄连清热燥湿、凉血止痢、清热解毒，为止痢要药[10]。白术燥湿健脾、益气渗水;地榆凉血止血、解毒生肌。以上药物为臣药，加强清热解毒、止痢功效。葛根升阳止泻;防风疏通肝脾、引诸药直达病灶[11]。当归、赤芍均为活血药物，能缓急止痛、活血养血。甘草调和诸药。以上药物为佐使药，故诸药能凉血止痢、清热除湿、疏肝健脾、行气活血。现代药理学证实，白头翁有明显抗炎、抑制细菌，调节炎性反应因子和黏附因子，从而促进氧自由基、细胞因子恢复;秦皮能抗氧化、抗病毒、抗病原微生物、抗炎镇痛[12];黄柏、黄连具有免疫抑制、抗炎效应，含有小甓碱，具有广谱抗病原微生物作用，特别是痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌[13];白芍中的白芍总苷能保肝、抗炎镇痛、多途径恢复自身免疫效应;地榆可缩短凝血时间，改善氧化损伤和应激状态，缓解组织水肿，抗肿瘤，能抗伤害杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等作用[14];当归可抗消化道溃疡、调节胃肠动力，抑制多种组织炎性反应损伤和水肿，能保护氧化损伤，抑制过度代谢花生四烯，减轻结肠炎组织损伤和炎性反应;葛根素能解痉，促进小肠蠕动和胃排空，能减少腹泻次数;白术水煎液能下调炎性反应表达，抑制组织炎性反应浸润和破坏，抑制炎性反应递质聚集和释放，可抑制炎性反应细胞增殖分化[15];防风能提高机体免疫功能，发挥抗菌、抗炎、镇痛作用;炙甘草调节免疫、镇痛。可见全方具有促进溃疡面愈合，消除肠黏膜水肿充血，提高机体免疫力，止血止痛，抑菌，促进炎性反应吸收作用。且本次研究采用口服和灌肠双重措施，保留灌肠能保证药物直接作用肠道黏膜，生物利用度高，药物吸收快，无明显不良反应，不影响肠道消化酶分泌[16]。

现代医学证实，UC实质是一种非特异性炎性反应疾病，故在治疗上要以此点为核心，结合病因病机进行针对性处理。其中炎性反应免疫轴失调是目前最热门学说，故本次从炎性反应和免疫中为着入点进行质量。UC的IL-23/IL-17轴失调引起肠道非特异性炎性反应，IL-23广泛参与体内免疫过程，是多种细胞分化发育、增殖和炎性反应的调节因子，主要表达于树突状细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞，能促进IL-17细胞发育和扩增，能记忆IL-17并分泌IL-17[17]。IL-17是一种促炎细胞，有较好募集、激活中性粒细胞作用，能刺激巨噬细胞，上皮细胞等多种促炎递质，加强炎性反应[18]。TNF-α是肠道上皮细胞增殖和凋亡重要调节因子，和IL-17协同作用放大炎性反应效应，能诱导细胞凋亡[19]。而CD4+、NK细胞、CD4+/CD8+是T淋巴细胞亚群中重要的免疫细胞，当机体免疫功能低下时，以上指标会显著下降，结果显示，采用白头翁汤治疗后以上指标显著升高，这提示该汤剂能提高UC免疫功能，分析原因可能是肠道黏膜炎性反应恢复，肠道内营养物质被有效吸收，有利于肠道局部免疫功能快速恢复，调节肠道菌群紊乱，提高淋巴细胞生物学活性，从而增强免疫力[20]。

综上所述，采用白头翁汤治疗后在肠镜评分、DAI、改良Mayo评分显著下降，提示在中医症状积分显著下降，而在生命质量和疗效上显著提高，这说明白头翁汤能改善UC临床症状和生命质量，这和该汤剂能抑制炎性反应息息相关，但本次研究作用机制单一，仅从免疫炎性反应因子单一机制出发，未从溶酶学学说、精神生理因素等考虑，客观依据不足，肠镜结果未纳入，同时远期疗效也未纳入对比，有待进一步探讨。

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（2020-02-29收稿 责任编辑：王明）

基金项目：河北省中医药管理局科研计划项目（2019218）作者简介：魏永辉（1983.04—），男，研究生，主治中医师，研究方向：中西医结合治疗肛肠疾病，E-mail：zvbhpv@163.com通信作者：李淑娟（1973.03—），女，博士，主任药师，研究方向：临床药理学，E-mail：wllsj010804@sina.com