染色体6p25 缺失综合征 1 例报告并文献复习

潘 翔 逯 军 厉广栩 陈 振

中南大学湘雅医学院附属海口医院儿科（海南海口 570208）

染色体6 p 25 缺失综合征临床罕见，是由包含FOXC 1、RIPK 1、SERPINB 6、TUBB 2 A、TUBB 2 B等基因在内的6 号染色体短臂发生部分缺失引起的临床综合征。2005年经荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）技术及比较基因组杂交（comparativegenomic hybridization，CGH）技术验证2例临床表现为智力低下、眼部异常、听力丧失及特殊面容患儿的染色体6p25区带存在缺失[1]。本文分析1例染色体6p25缺失综合征患儿的临床资料，并复习相关文献。

1 临床资料

患儿，男，2岁9个月，因抽搐入住海口医院儿科。患儿于体温38.0 ℃时出现抽搐，表现为呼之不应，双眼上翻，面色苍白，口唇发绀，牙关紧闭，四肢强直抖动，持续约5分钟后自行缓解，抽后精神疲倦，无呕吐、腹泻、咳嗽及喘息等。入院体格检查：体温37.8℃，呼吸26次/min，脉搏122次/min，体质量12 kg，身高85 cm；神清，精神疲倦，浅表淋巴结无异常；特殊面容，前额突出、眼距宽、低鼻梁；牙齿缺损，牙釉质发育不良，流涎；心、肺、腹无异常；四肢肌张力可，腹壁反射、提睾反射、膝跳反射均可引出，脑膜刺激征阴性，巴宾斯基征阴性。患儿系G2P2，足月顺产，出生体质量3.4 kg，出生时无窒息史。运动发育与同龄儿相似，语言发育落后，现仅能喊“爸爸、妈妈”。既往有反复呼吸道感染史。父母非近亲结婚，父亲体健，智力正常；母亲智力低下、精神障碍，有多次抽搐史，亦有听力下降和蛛网膜囊肿病史。实验室检查：血尿粪常规、肝肾功能、电解质、体液免疫及细胞免疫指标大致无异常；外周血染色体核型分析无异常。头颅磁共振成像（MRI）示右侧颞极蛛网膜囊肿，胼胝体发育不良及第三、四脑室扩张（图1）。眼科显微镜下检查示双侧角膜直径近12 mm（较正常同龄儿宽）；双角膜周边见角膜后胚胎环，近全周，以鼻侧和颞侧更为明显（图2）；双侧虹膜色素异常；右侧瞳孔呈水滴状向颞下移位，符合Axenfeld-Rieger综合征（Axenfeld-Rieger syndrome，ARS）改变。听力测试无异常。脑干听觉诱发电位（brain stem auditory evoked potential，BAEP）检测示10～15 Hz时分别多次给予50～100 db刺激，双侧波形分化不良（图3）。彩色多普勒超声心动图检查无异常。

图1 患儿头颅MRI 表现

图2 眼科显微镜下发现角膜后胚胎环形成

图3 脑干听觉诱发电位异常表现

为明确发病原因，经医学伦理委员会审核以及监护人知情同意，采集患儿外周静脉血2 mL，送深圳安吉康尔医学检验实验室对患儿进行全外显子测序检测，生物信息学分析过程中利用国际千人基因组计划（1000 Genome Project）、基因组聚合数据库（Genome Aggregation Database）、外显子组整合数据库（Exome Aggregation Consortium）等注释变异在人群当中的频率，利用在线人类孟德尔遗传数据库（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM），人类基因突变数据库（Human Gene Mutation Database，HGMD），与疾病相关的人类基因组变异数据库（ClinVar）等进行疾病注释，利用PolyPhen2、SIFT、MutationTaster等软件进行蛋白功能损伤预测分析。根据美国遗传学与基因组学学会指南（ACMG）进行筛选分析，未发现疑似致病点突变。拷贝数变异（copy number variation，CNV）分析：利用专利WEAVER算法，采用滚动基线、亲缘（Kinship）分析、负二项分布（NB）估算每个外显子的基线分布模型，估测样本每个染色体层面的整倍性（Ploidy），再估测样本每个外显子层面拷贝数从的概率分布，采用马尔可夫随机场（Markov Random Field），动态更新每个外显子的最终拷贝数，分析发现患儿6号染色体p25.3～p25.2（chr 6：393140-3226909）存在一段2.833 M的杂合缺失（图4）。

图4 患儿基因检测结果

患儿入院后予抗感染、镇静止痉、维持水电解质平衡等对症支持治疗后未再发生抽搐，生命体征平稳。由于患儿父母拒绝行基因检测，故不能确定患儿染色体所缺失片段的来源。

2 讨论

利用关键词“6p25 deletion syndrome”和“6p25缺失综合征”分别检索英文数据库（PuBMed、Scopus和Elsevier）和中文数据库（万方医学网、中国知网和维普中文科技期刊），累计检索到68篇相关英文文献，未检索到关于本病报道的中文文献。通过系统分析文献后发现，染色体6p25缺失综合征罕见但临床表现多样，其发生与遗传获得或自发突变有关，缺失片段越大，受累基因越多，患者临床表现越复杂。该病的病例报道涉及缺失片段大小从0.9 kb至6.7 Mb不等，大部分病例报道存在FOXC1、SERPINB6、TUBB2A、TUBB 2 B基因受累，临床表现以眼前节发育障碍、青光眼、耳聋、语言发育迟缓、骨骼发育异常、特殊面容及神经系统发育异常较为常见[1-11]。本例患儿6号染色体p25.2～p25.3区域发生2.833 Mb大小的片段缺失，在缺失片段的16个基因中，经查阅并分析文献后发现，与患儿临床表现密切相关的基因有FOXC1、SERPINB6、TUBB2A和TUBB2B。

FOXC1为叉头框（forkhead box，FOX）转录因子基因家族成员之一，该基因家族编码的转录因子参与个体的发育过程，其中包括胚胎发育、组织细胞分化和某些病理过程（如肿瘤）[12]。FOXC1编码的转录因子对中胚层、神经嵴和眼部发育至关重要[13]，其缺失在染色体6p25缺失综合征临床表现中扮演着重要角色。目前与FOXC 1缺失有关的文献报道以ARS 最为多见。ARS 是一种罕见的常染色体显性遗传病，发病率为1/200000。儿童ARS病例报道较成人更少见，以眼前节发育障碍和其他系统异常为特征，其中眼前节受累包括前房角结构异常、角膜和虹膜异常等，而其他系统受累则包括颅面畸形、牙齿发育不全、听力下降和心脏发育异常等。本例患儿双侧角膜直径较正常同龄儿宽、双侧虹膜色素异常、右侧瞳孔移位以及双侧角膜后胚胎环形成均符合ARS 中的眼前节发育障碍表现；患儿亦存在ARS的其他系统异常，如前额突出、眼间距过宽、低鼻梁、牙齿发育不全及脑干听觉诱发电位波形分化异常，但彩色多普勒超声心动图检查未发现心脏发育异常的证据。ARS 有三种类型：Ⅰ型与PITX 2基因异常有关，Ⅱ型的致病基因不详，Ⅲ型与FOXC1基因异常有关[14]，其中与FOXC1异常有关的ARS 演变为青光眼的可能性较大[15]。有文献报道约半数的ARS 患者最终发展为青光眼[16]，故需长期随访以监测眼内压变化。与染色体6p25缺失综合征有关的耳聋基因除FOXC1外，还有SERPINB6，两者均可导致感音性或传导性耳聋，且具有渐进性和年龄依赖性的临床特点。虽然目前患儿听力测试无异常，但脑干听觉诱发电位存在异常，故仍需长期随访以监测患儿听力变化[17-18]。

微管蛋白为球形蛋白质，按结构不同可分为三种：α-微管蛋白、β-微管蛋白和γ-微管蛋白，均在神经元增殖、神经元迁移和迁移后生长环节发挥关键作用。本例患儿6 号染色体所缺失的两个基因TUBB2A和TUBB2B与β-微管蛋白有关。有文献报道，TUBB2A和TUBB2B异常在神经系统可表现为脑回发育不良、小脑发育畸形、脑室扩张、胼胝体发育不良及癫痫发作等，临床表现差异性较大[19-20]。根据头颅MRI 检查结果，提示本例患儿存在第三、四脑室扩张和胼胝体发育不良，与国外文献报道部分吻合。

患儿6号染色体p25.3～p25.2区域发生2.833 Mb的杂合缺失，结合患儿母亲智力低下、抽搐、听力下降和蛛网膜囊肿的病史，不排除患儿的基因缺失来源于其母亲的可能，但患儿父母拒绝行基因检测，故无法进一步验证。

综上，受缺失片段大小和缺失基因种类等因素影响，染色体6p25缺失综合征的临床表现差别很大。产前咨询和产前诊断对保证优生优育至关重要。以抽搐、发育落后并伴有特殊面容就诊的患儿，应警惕染色体异常的可能。外周血染色体核型分析是可作为初步筛查的一种手段，但对于染色体微缺失的检出，仍需进一步完善基因检测以及时干预，改善预后。